《癌细胞》：难怪骨转移那么难治！南京大学团队发现，癌细胞“黑化”中性粒细胞，压制骨转移灶T细胞抗癌能力

就在三个月前，荷兰癌症研究所的研究人员，在《癌细胞》上发表了一篇文章。

他们首次证实，乳腺癌不仅能促进造血干细胞生成中性粒细胞，还能让中性粒细胞往免疫抑制方向极化[1]。这一发现，揭示了血液和肿瘤组织大量免疫抑制性髓系细胞的来源。

上个月，约翰斯·霍普金斯大学医学院发现，乳腺癌原发灶的中性粒细胞，可以通过中性粒细胞胞外陷阱（NET）阻断血管，导致肿瘤坏死，进而促进肿瘤的转移[2]；中科院/山东大学的研究人员还发现，乳腺癌可以远程激活中性粒细胞，导致NET形成，最终促进乳腺癌的肝转移[3]。

将上述几个研究放在一起看，可以发现乳腺癌将中性粒细胞的促癌功能发挥到了极致。一方面深入骨髓，诱导大量免疫抑制性中性粒细胞产生；另一方面利用中性粒细胞的NET，从促进癌症脱离原发灶和在转移灶定殖两个方面，促进癌症转移。

实际上，中性粒细胞对乳腺癌的帮助，远不止这些。

近日，由南京鼓楼医院魏嘉/李颜和康奈尔大学医学院Taha Merghoub领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Cell上发表一篇重要研究论文[4]。

他们首次系统分析了未成熟中性粒细胞在骨转移微环境中的关键作用，并发现乳腺癌等肿瘤可以通过一种分泌蛋白DKK1，促进成熟的中性粒细胞变成表达CHI3L3的未成熟中性粒细胞，进而发挥免疫抑制作用，导致癌症骨转移灶对免疫治疗不敏感。

值得注意的是，只要阻断DKK1，就可以促进中性粒细胞成熟，从而改善免疫微环境，诱导骨转移灶缩小，并增强多种骨转移小鼠模型对免疫治疗的反应。南京大学的施涛和刘威是论文的共同第一作者。

众所周知，骨是癌症转移的常见部位之一。

在肺癌、乳腺癌和前列腺癌中，骨转移的发生率可高达40%-90%。

骨转移非常凶险，免疫治疗几乎拿它没有办法。至于背后原因，可能与骨转移的免疫微环境有关。

南京大学的研究人员在分析乳腺癌小鼠模型的骨转移灶免疫细胞谱系之后发现，中性粒细胞占比最高（尤其是未成熟的中性粒细胞，占比能达到全部中性粒细胞的80%），甚至超过了巨噬细胞。基于骨转移癌症患者的分析，也得到了类似的结论。

值得注意的是，中性粒细胞示踪实验显示，成熟的中性粒细胞向未成熟状态的转化，可能是骨转移微环境中未成熟中性粒细胞增加的原因。

为了找到诱导中性粒细胞表现为未成熟状态的原因，南京大学的研究人员分析了乳腺癌细胞系的分泌蛋白组，发现只有Dickkopf1（DKK1），在乳腺癌患者骨转移灶中的表达水平高于其他转移部位。

基于“癌细胞系百科全书”（CCLE）的数据集，研究人员发现，DKK1的表达与肺癌、胃癌和乳腺癌细胞系的骨转移潜能呈正相关。而基于鼓楼医院的健康供体和胃癌患者的血清样本分析显示，发生骨转移的胃癌患者血清中DKK1水平最高，以及接受治疗后病情进展的骨转移胃癌患者血浆DKK1水平升高，而且肿瘤或血浆中DKK1水平较高的胃癌患者，无骨转移生存期显著缩短。

毫无疑问，DKK1应该在骨转移微环境中发挥着关键作用。

于是，研究人员就用DKK1处理成熟中性粒细胞，发现DKK1处理会导致它的存活时间延长，还会降低与中性粒细胞成熟状态相关的表面标志物的表达，增加未成熟中性粒细胞的比例。

显然，癌细胞释放的DKK1确实驱动了未成熟中性粒细胞形成。

后续的机制研究发现，DKK1会与中性粒细胞表面的CKAP4相互作用，激活中性粒细胞中的PI3K-AKT通路，进而促进中性粒细胞表面标志物的改变；此外，DKK1还会诱导中性粒细胞中p-STAT6表达增强，促进CHIL3L3的高表达。两相叠加，CHIL3L3高表达的未成熟中性粒细胞就形成了。

在将从乳腺癌小鼠模型骨转移灶中分离出的未成熟中性粒细胞，与无瘤小鼠脾脏中分离出的CD8阳性T细胞共培养之后，会发现T细胞中与增殖相关的蛋白水平下降，分泌IFN-γ的能力下降，诱导肿瘤细胞凋亡的能力也显著受损。值得注意的是，与来自于原发或肺转移小鼠骨髓的中性粒细胞相比，骨转移病灶的中性粒细胞免疫抑制能力更强。

在后续的实验中，研究人员还证实，抗DKK1抗体能以中性粒细胞依赖的方式，改善骨转移灶的免疫微环境，进而控制乳腺癌骨转移的进展。更重要的是，抑制DKK1可以促进中性粒细胞的成熟，并增强PD-1抑制剂治疗骨转移的效果。

值得一提的是，目前抗DKK1抗体DKN-01正处于临床测试阶段。有初步数据表明，在DKK1高表达的胃癌中，DKN-01联合PD-1抑制剂和化疗的客观缓解率达到了90%[5]。由此观之，DKK1抑制剂的未来可期。

参考文献：

[1].Garner H, Martinovic M, Liu NQ, et al. Understanding and reversing mammary tumor-driven reprogramming of myelopoiesis to reduce metastatic spread. Cancer Cell. 2025;43(7):1279-1295.e9. doi:10.1016/j.ccell.2025.04.007

[2].Adrover JM, Han X, Sun L, et al. Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis. Nature. Published online July 16, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09278-3

[3].Tian P, Wu Q, He D, et al. Breast cancer induces CD62L+ Kupffer cells via DMBT1 to promote neutrophil extracellular trap formation and liver metastasis. Cell Discov. 2025;11(1):68. Published 2025 Aug 12. doi:10.1038/s41421-025-00819-8

[4].Shi T, Liu W, Luo Y, et al. CHI3L3+ immature neutrophils inhibit anti-tumor immunity and impede immune checkpoint blockade therapy in bone metastases. Cancer Cell. Published online July 29, 2025. doi:10.1016/j.ccell.2025.07.007

[5].Klempner S J, Sonbol B B, Wainberg Z A, et al. A phase 2 study (DisTinGuish) of DKN-01 in combination with tislelizumab+ chemotherapy as first-line (1L) therapy in patients with advanced gastric or GEJ adenocarcinoma (GEA)[J]. 2023. JCO 41, 4027-4027(2023). doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4027