Cell：不只是燃烧产热，王丹丹等发现棕色脂肪还发挥保护血糖代谢的作用

近日，哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的Shingo Kajimura团队（Anthony Verkerke博士和王丹丹博士为共同第一作者）在 Cell 期刊发表的一项研究打破了这一认知枷锁——棕色脂肪可以分解氨基酸，为其他器官组织提供保护血糖代谢的关键营养物质。这一见解为科学家提供了另一种利用棕色脂肪保护身体健康的潜在途径。论文题为：BCAA-nitrogen flux in brown fat controls metabolic health independent of thermogenesis（棕色脂肪组织中的BCAA-氮代谢流可独立于产热过程控制代谢健康）

人体需要保持恒定的温度才能正常工作，为了在寒冷的环境中保持正常体温，机体会通过两种方式产热——骨骼肌颤栗和激活棕色脂肪。事实上，棕色脂肪曾经被认为只存在于缺乏肌肉组织的婴儿身上，但CT扫描发现棕色脂肪也存在于成年人的脊柱和颈部，并发挥着重要的代谢功能。

棕色脂肪的独特颜色来自于其内部细胞中包含的众多线粒体，线粒体从脂肪组织中获取能量，并通过解偶联蛋白1（UCP1）产热。因此，传统观点认为，棕色脂肪燃烧卡路里的特性带来大量代谢益处，提高机体控制糖、脂肪和胆固醇的能力，从而降低患Ⅱ型糖尿病和心血管疾病的可能性。

然而，这种类似“熔炉”的功能就足以解释棕色脂肪的全部代谢益处吗？其背后是否还存在一些未被发现的代谢通路？

在这项最新研究中，研究团队首先注意到棕色脂肪组织（BAT）可以分泌衍生肽和脂质，增强组织重塑，抑制脂肪组织炎症，以及葡萄糖、脂肪酸和支链氨基酸（BCAA）的代谢流。值得一提的是，一些研究已经指出，BCAA水平升高与2型糖尿病密切相关，增强BCAA氧化或限制BCAA饮食可以改善胰岛素敏感性。

基于此，研究团队首先通过液相色谱-质谱（LC-MS）代谢组学来全面分析棕色脂肪组织（BAT）来源的代谢物——从小鼠BAT中分离的细胞外液中，BCAA分解代谢通路显着富集。进一步的同位素示踪研究表明，BCAA是棕色脂肪的关键氮供体，其来源的碳以代谢物的形式从棕色脂肪细胞中释放出来。

BCAA是棕色脂肪细胞中关键的氮供体

紧接着，研究团队通过CIRSPR技术构建了线粒体BCAA运输载体（MBC）敲除细胞系，这一MBC敲除细胞在线粒体中的BCAA摄取显著减少，导致BCAA在细胞内异常积累。与此同时，研究团队使用CRISPRi技术分析了MBC敲低的小鼠的代谢表型，这些MBC敲低小鼠在禁食条件下表现出明显高于对照组的血清BCAA水平。

MBC是BCAA来源的代谢物所必需的

进一步研究显示，敲除MBC导致BAT中BCAA的线粒体分解代谢受损。与对照组相比，MBC敲低小鼠含有显着较低的还原性谷胱甘肽（GSH）水平。谷胱甘肽的巯基具有还原性，可作为体内重要的还原剂，维持氧化应激平衡。谷胱甘肽的减少导致小鼠肝脏中氧化应激升高，抑制肝脏控制血糖的能力（肝糖原），使得小鼠进入了类似糖尿病的状态。与之相印证，给MBC敲低小鼠补充谷胱甘肽可以逆转这种状态。

还原性谷胱甘肽（GSH）水平的下降介导胰岛素抵抗

那么，BCAA来源的代谢物的合成在生理学和疾病中是如何调节的？

为了解答这个问题，研究团队首先探究了饮食诱导的肥胖在多大程度上影响了代谢器官中的BCAA分解代谢。与预期一致，短期（4周）或长期（12周）高脂饮食的小鼠比常规饮食的小鼠表现出更大的体重和更高的血糖水平，并且其BAT中的BCAA分解代谢显著减少。此外，与肥胖相关的BCAA分解代谢下降还伴随着谷胱甘肽水平的降低。

不仅如此，研究团队还探究了成年人中BAT的冷激活是否与循环谷胱甘肽水平的变化有关。研究人员在27°C和19°C的轻度低温暴露2小时后收集了健康成年男性（平均年龄23.2岁，n=33）的血清。正如预期的那样，寒冷暴露不仅增加了BAT活性，还增加了谷胱甘肽的合成。

研究模式图

总而言之，这项发表于 Cell 的研究表明，棕色脂肪组织（BAT）的代谢益处不仅仅局限于能量消耗和产热，其线粒体BCAA分解代谢通路对于机体的代谢健康至关重要。BAT特异性线粒体BCAA分解代谢缺陷足以导致胰岛素信号传导受损和全身胰岛素抵抗，而谷胱甘肽（GSH）的水平在其中发挥关键作用。

这一发现为棕色脂肪组织（BAT）在氨基酸代谢中的作用提供了新见解，为肥胖、糖尿病等代谢疾病的治疗指明了新道路。