《自然》：在“癌王”形成早期就叛变的一群巨噬细胞被揪出来了！

看到今天《自然》的最新发文，奇点糕只想大喊一句：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），又该出来挨打了！

毕竟TAMs出现在论文标题里，十回有九回不是什么好事，这次来自意大利学者们的研究成果，还与最近备受关注的胰腺癌相关：在胰腺癌的病程早期，一部分TAMs会在前列腺素E2（PGE2）和肿瘤坏死因子（TNF）的共同作用下变成促癌帮凶，它们的特征就是表达白介素-1β（IL-1β+TAMs）。

这些IL-1β+TAMs会与附近的胰腺癌细胞发生相互作用，使癌细胞发生炎性重编程，加剧胰腺癌内外的促癌性炎症，从而与癌症进展和患者预后不佳有关；而抑制PGE2-IL-1β调节轴在体外实验中体现了抑癌作用，有望成为胰腺癌治疗新策略。

论文首页截图

借助RNA测序技术，研究者们首先对胰腺癌样本中“成分复杂”的TAMs作了细分，明确不同TAMs亚群可能涉及的生理和病理进程，而IL-1β+TAMs就被认定与炎症应答、白细胞募集和肿瘤新生血管形成有关，且与胰腺癌患者生存期较短有关。

IL-1β+TAMs与胰腺癌患者生存期较短有关

在小鼠胰腺癌模型中，研究者们也找到了IL-1β+TAMs，它们主要来源于外周血中循环的单核细胞，在浸润到肿瘤微环境后才进一步改变，且表面有CD80、CD86等炎症相关标志物和PD-L1表达，初步提示它们参与了炎症和免疫抑制过程。

而使单核细胞转变为IL-1β+TAMs的就是PGE2和TNF：单独用TNF或IL-1β直接处理骨髓来源巨噬细胞，作用并不明显，但同时注射PGE2和TNF就会把巨噬细胞快速拖下水，让它们沦为IL-1β+TAMs这种癌症帮凶；以COX2抑制剂降低PGE2水平后，IL-1β+TAMs的促炎作用就明显减弱，说明PGE2才是关键。

PGE2和TNF是导致TAMs进入IL-1β+TAMs状态的关键

荧光染色分析显示，IL-1β+TAMs在胰腺癌中主要存在于乏氧较为严重的区域，且与PGE2和TNF协同作用时激活的基因“热点区域”重合，而这些区域的炎症也相对更显著。

那么问题来了，IL-1β+TAMs进到这些区域后，是如何促进胰腺癌发生发展的呢？

从空间分布上看，IL-1β+TAMs在肿瘤中与一部分特定的胰腺癌细胞（特征为T1RS表达阳性）非常接近，两类细胞间有明显的相互作用，且T1RS阳性癌细胞中的IL-1β靶基因（如NFKBIA、IL1RN）表达也显著上调。

进一步分析显示，IL-1β+TAMs会与癌细胞之间形成正反馈回路，在IL-1β的作用下，胰腺癌细胞会分泌更多的PGE2和TNF，而这又会募集更多的单核细胞到肿瘤部位并变为IL-1β+TAMs，使癌细胞和IL-1β+TAMs滚起雪球来。

IL-1β对胰腺癌细胞的调节作用

而在这种正反馈通路的加持下，胰腺癌微环境内就会发生显著的炎症重编程，从而不断推进癌症发生发展。研究者们还指出，如果通过切断PGE2-IL-1β炎症轴来阻断这种过程，不仅能在疾病早期有效抑癌，还有望正向调节晚期胰腺癌的免疫微环境，从而帮助免疫治疗攻克胰腺癌这个超级大难关。