大脑中的“园丁”与“杂草”Nature：利用空间转录组时钟揭示大脑衰老过程中的细胞邻近效应

如果将大脑比作一片繁茂的森林，那其中的细胞就扮演着不同的角色。有些细胞如同勤劳的园丁，精心培育周围的细胞，增强它们的健康和复原力（resilience）；而另一些细胞则像是有害的杂草，给邻近的细胞带来压力和损伤。最近发表在Nature期刊上的一项新研究揭示了这些细胞之间的互动在整个生命周期中对大脑衰老的深刻影响，并为科学家们提供了减缓甚至逆转这一过程的新视角。

斯坦福大学遗传学系教授Anne Brunet兴奋地指出：“我们发现了一些细胞对邻近细胞具有促进衰老（pro-aging）的作用，而另一些细胞似乎能帮助邻近细胞恢复年轻。”特别是，Brunet团队惊讶地发现，他们长期研究的神经干细胞对其周围的细胞有明显的恢复年轻作用。“未来，我们想深入了解神经干细胞如何为大脑内的复原力建立有益环境。”

这项研究由Brunet实验室和斯坦福大学生物医学数据科学系副教授James Zou合作完成，研究生Eric Sun担任第一作者。Brunet的团队专注于大脑衰老和神经干细胞生物学，而Zou和他的团队则带来了先进的人工智能技术来分析复杂的数据。Sun凭借其物理学和定量分析背景，在两个领域之间架起了桥梁。

通过构建小鼠大脑在其整个生命周期内基因活动的空间单细胞图谱，研究人员捕捉到了20个生命阶段（相当于人类从20岁到95岁）的230万个细胞的基因表达数据。这种创新方法不仅保留了细胞之间的空间关系，还使得科学家能够探索细胞间的相互作用如何影响衰老。

研究中最引人注目的发现之一是两种罕见细胞类型对附近细胞的强大但相反的影响。T细胞——一种浸润衰老大脑的免疫细胞，对邻近细胞表现出明显的促炎、促衰老作用，这可能是由γ干扰素驱动的。相反，神经干细胞虽然数量稀少，却能在神经谱系之外的细胞上发挥强大的恢复年轻作用。成年时，这些神经干细胞还能生成新的神经元，对神经系统的维护和修复至关重要。

整个生命周期的大脑空间分辨单细胞转录组谱

为了模拟细胞间复杂的相互作用，研究人员开发了两种先进的计算工具：一种是“空间衰老时钟”，利用机器学习预测单个细胞的生物年龄；另一种是基于图神经网络的方法，它允许科学家在一个虚拟的大脑环境中测试不同的干预措施，比如添加或剔除特定类型的细胞。这种方法让科学家能够在不进行大规模实验的情况下，探索潜在的治疗策略。

Zou解释说：“这种计算工具使我们能够模拟当扰动大脑中的单个细胞时会发生什么，这是我们在现实中难以做到的。”为了确保其他科学家也能利用这些工具，Sun公开了他们的代码，为研究各种组织和有机体之间的细胞互动提供了宝贵资源。

这项研究表明，细胞之间的互动——而不仅仅是单个细胞的特性，在塑造衰老过程中起着关键作用。Brunet总结道：“不同的细胞对恢复年轻干预措施的反应各异，因此未来的治疗方法需要针对特定细胞类型进行定制。”展望未来，研究团队希望从观察转向因果关系，探索如何通过调控这些细胞来改善大脑健康，最终可能为对抗神经退行性疾病和认知能力下降提供新的策略。 （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Eric D. Sun et al. Spatial transcriptomic clocks reveal cell proximity effects in brain ageing. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08334-8.