Nat Immunol：首次揭示免疫检查点LAG3调节T细胞功能机制，为开发治疗癌症和自身免疫疾病的新型LAG3抑制剂奠定基础

对抗癌症和慢性疾病对免疫系统来说是非常累的活儿。当T细胞参与这种漫长的战斗时，它们会变得疲惫不堪，或者说无法正常运作。最近，美国食品药品管理局（FDA）批准了一种免疫疗法，该疗法通过阻断一种名为LAG3的免疫检查点蛋白，使这些细胞恢复活力。但LAG3究竟如何发挥作用在此之前一直是个谜。

在一项新的研究中，来自匹兹堡大学和圣犹大儿童研究医院的研究人员指出了LAG3如何调节T细胞活性，这为开发其他LAG3阻断疗法治疗癌症和自身免疫性疾病提供了重要见解。相关研究结果于2022年4月18日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“LAG3 associates with TCR–CD3 complexes and suppresses signaling by driving co-receptor–Lck dissociation”。

论文共同通讯作者、匹兹堡大学医学院免疫学副主席Dario A.A. Vignali博士说，“尽管LAG3作为一种潜在的免疫调节靶标受到广泛研究，但人们对它的作用机理并不十分了解。它确实是一个黑匣子。我相信这是一项具有里程碑意义的研究，因为我们终于知道LAG3是如何发挥作用的。这将有助于开发新的LAG3靶向治疗方法。”

T细胞通过消除癌症和感染等威胁来保护身体。来自癌细胞和病原体的抗原分子被T细胞受体识别，激活这些免疫细胞进行战斗。但功能衰竭的T细胞不能正常地与抗原呈递细胞接触，因为免疫检查点蛋白像汽车的刹车一样减缓了免疫反应。

对两种名为PD-1和CTLA-4的免疫检查点的研究导致了十多年前称为免疫检查点抑制剂的突破性药物的开发。这类药物通过解除免疫检查点对免疫系统的抑制和激活T细胞功能而发挥作用。

2022年3月，FDA批准了第一种用于治疗晚期黑色素瘤的LAG3抑制剂，其他18种LAG3抑制剂正在进行临床试验---尽管这种免疫检查点如何抑制T细胞功能是未知的。

为了了解LAG3，Vignali在他之前在圣裘德儿童研究医院的职位上开始了这项研究，他与论文第一作者Clifford Guy博士（当时是他实验室的博士后）和论文共同通讯作者Creg Workman博士（如今是Vignali在匹兹堡大学实验室的免疫学研究助理教授）一起进行研究。

当T细胞与抗原呈递细胞接触时，它们会形成充斥着T细胞受体的称为免疫突触（immunological synapse）的接触点。Workman解释说，“我们发现LAG3与T细胞受体结合，但它并不直接抑制它们。相反，LAG3利用T细胞受体来搭上免疫突触的顺风车。”

通过使用测量酸度的特殊染料，这些作者发现，LAG3在免疫突触中的积累产生了酸性环境，这会破坏辅助受体---辅助性T细胞表面上的CD4或杀伤性T表面细胞上的CD8---与一种叫做Lck的信号传导酶之间的结合，从而阻挠了T细胞激活和信号传导的一个关键要求。

与不表达LAG3的小鼠的T细胞(右图)中酸性较弱(红色)的环境相比，在表达LAG3的小鼠中(左图)，LAG3在T细胞免疫突触中的积累降低了pH值，使得环境的酸性更强(绿色和蓝色)。图片来自Nature Immunology, 2022, doi:10.1038/s41590-022-01176-4。

目前的LAG3阻断药物靶向LAG3和所谓的MHCII分子之间的相互作用，而MHCII分子被认为对LAG3的功能至关重要。但是，这项新新的研究发现，无论是否有MHCII分子，LAG3对T细胞活性的抑制都会发生。

Vignali说，“这项新的研究对开发中的LAG阻断疗法的设计提出了质疑。它们显然是有效的，但它们的效果是否最佳？它们被设计为阻断MHCII相互作用，但是这项新的研究表明，LAG3可以在没有MHCII的情况下发挥作用。”

他补充说，“如今，我们知道LAG3与T细胞受体结合，我们也许能够产生靶向这种结合的最佳阻断剂。”

除了癌症之外，Vignali说，这项新的研究可能为针对自身免疫疾病和炎症性疾病的新疗法提供参考。因为这些疾病是由过度活跃的免疫反应引起的，潜在的药物可能增强---而不是阻断---LAG3的活性。

Vignali解释说，“为了帮助身体对抗癌症，你想解除对免疫系统的抑制。但是，对于自身免疫疾病，你想更用力地加强这种抑制。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Clifford Guy et al. LAG3 associates with TCR–CD3 complexes and suppresses signaling by driving co-receptor–Lck dissociation. Nature Immunology, 2022, doi:10.1038/s41590-022-01176-4.

2. Illumination of immune checkpoint LAG3 'black box' could yield new cancer and autoimmune therapies
https://medicalxpress.com/news/2022-04-illumination-immune-checkpoint-lag3-black.html