CD：香烟为“癌王”护驾！科学家发现，香烟烟雾成分会抑制抗癌T细胞活性，促进胰腺癌发生发展

众所周知，吸烟与肺癌密切相关。

实际上，吸烟也是胰腺癌的风险因素。只不过，科学家对背后的分子机制还知之甚少。

今天，由美国密西根大学Timothy L. Frankel领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Discovery上发表一篇重要研究论文[1]。

他们发现香烟烟雾中的1类致癌物2,3,7,8-四氯二苯并-对-二噁英（TCDD）等分子，会激活CD4阳性T细胞的芳香烃受体，导致它极化为产生IL22的细胞，并导致调节性T细胞聚集，最终导致CD8阳性T细胞效应反应减弱，进而促进胰腺癌的发生和进展。

吸烟导致肺癌的研究已经有很多了，其中一个重要的机制是，吸烟会增加肺部促癌突变的频率。

与肺癌不同，吸烟没有改变促胰腺癌基因突变的频率，甚至不会导致肿瘤突变负荷升高。这说明，吸烟促进胰腺癌与基因突变可能无关。

为了探索香烟促胰腺癌的原因，Frankel团队分别用香烟烟雾提取物或对照溶剂处理模式小鼠，发现香烟烟雾提取物显著增加了肿瘤的重量和体积，并激活芳香烃受体及下游信号通路。

已经有研究发现，在胰腺导管腺癌中，芳香烃受体通常呈现上调状态，而且它的表达水平升高与总体生存率降低相关。

不难看出，香烟烟雾在确实能促进胰腺癌的生长。

只不过香烟烟雾中包含了超过9500种成分，而且其中80种属于致癌化合物，究竟是谁在起主要作用呢？

二噁英，尤其是2,3,7,8-四氯二苯并-对-二噁英（TCDD）被作为研究重点，因为之前已经有研究发现TCDD是芳香烃受体的配体。

在给胰腺癌小鼠模型注射TCDD之后，可以观察到肿瘤重量和体积的增加，而且这一现象与芳香烃受体激活显著增强相关。值得注意的是，TCDD剂量低至1μg/kg时，即可观察到肿瘤生长增强。此外，芳香烃受体激活还与转移负荷增加相关。

接下来的问题是，TCDD究竟是直接作用于癌细胞，还是作用于肿瘤微环境中的其他细胞类型。

基于免疫缺陷的胰腺癌小鼠模型，Frankel团队发现，虽然TCDD可以激活芳香烃受体，但是对肿瘤的生长没有影响了。这说明，TCDD发挥促胰腺癌作用依赖于免疫系统，而不是直接作用于癌细胞。

后续的机制研究发现，无论是香烟提取物，还是TCDD，都可以激活CD4阳性T细胞的芳香烃受体，一方面促使CD4阳性T细胞往能产生IL22的细胞表型极化（这种表型与癌细胞中STAT3信号通路的激活相关，而癌细胞中STAT3的激活对于胰腺癌的发生和发展是必需的）；另一方面导致肿瘤中调节性T细胞增加（表现出更强的TGF-β转录水平，说明它有更强的免疫抑制能力），而总T细胞和CD8阳性T细胞数量减少。

在研究的最后，Frankel团队分析了人类组织样本，发现吸烟者在痰液和胰腺中表现出增强的芳香烃受体激活，并且在胰腺癌肿瘤微环境中观察到调节性T细胞积累增加。值得注意的是，吸烟者的胰腺肿瘤中调节性T细胞浸润增加，依赖于吸烟暴露的程度，且与吸烟包年（pack-years）数呈正相关。这说明，上述机制可能也存在于人体内。

总的来说，美国密西根大学Timothy L. Frankel团队的这项研究成果表明，香烟烟雾中的芳香烃受体配体，会通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞分化，打造免疫抑制微环境，削弱CD8阳性T细胞的抗癌能力，进而促进胰腺癌的发生发展。

在文章的最后，我就借这个研究，再劝说下吸烟的朋友戒烟吧。

参考文献：

[1].Griffith BD, Kadiyala P, McGue J, et al. Aryl hydrocarbon receptor ligands drive pancreatic cancer initiation and progression through pro-tumorigenic T cell polarization. Cancer Discov. Published online September 4, 2025. doi:10.1158/2159-8290.CD-25-0377