Sci Adv：代谢改变或会驱动雌激素受体阴性乳腺癌的进展

在癌症研究领域，乳腺癌一直是科学家们关注的焦点，尤其是雌激素受体阴性（ERneg）的乳腺癌，这种类型的乳腺癌对激素治疗反应不佳，让患者和医生都感到棘手。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“A metabolic shift to the serine pathway induced by lipids fosters epigenetic reprogramming in nontransformed breast cells”的研究报告中，来自美国西北大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了脂肪代谢与ERneg乳腺癌之间隐藏的联系，这或有望为开发新的预防和治疗策略带来希望。

乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，而ERneg乳腺癌更是其中的“硬骨头”，这种癌细胞缺乏雌激素或孕激素受体，因此无法通过传统的激素治疗来控制。近年来科学家们逐渐意识到，肿瘤细胞的代谢过程可能在癌症的发生和发展中扮演了关键角色。代谢，简单来说就是细胞如何获取和利用能量，而肿瘤细胞似乎找到了一种“作弊”的方式，其能通过改变代谢途径来支持自身的生长和扩散。

这项研究中，研究人员发现，脂肪代谢的改变或是ERneg乳腺癌发展的“幕后黑手”，他们通过代谢组学、表观基因组学分析和单细胞RNA测序等技术研究了暴露于中链脂肪酸的人类乳腺上皮细胞系和健康乳腺组织样本，结果发现，中链脂肪酸的存在会使细胞代谢从糖酵解途径转向丝氨酸、一碳、甘氨酸（SOG）和蛋氨酸途径，这些途径与ERneg乳腺癌的发生密切相关。

研究者指出，一种名为磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的酶在这一代谢转变中发挥了关键作用，PHGDH不仅能促进S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的产生，SAM能通过甲基化调节基因表达并产生一种名为2-羟基戊二酸（2-HG）的癌代谢物，从而导致乳腺上皮细胞的表观基因组重编程。此外，这种代谢转变还会增加抗氧化剂谷胱甘肽的水平，并减少活性氧（ROS）分子的水平，从而促进经历氧化应激DNA损伤的细胞的存活。

这项研究不仅揭示了脂肪代谢与ERneg乳腺癌之间的直接联系，还为开发新的预防和治疗策略提供了潜在的靶点。研究结果表明，通过调节脂肪代谢或抑制PHGDH的活性或能帮助预防ERneg乳腺癌的发生或者至少减缓其进展，相关研究结果还为理解肿瘤细胞如何通过代谢重编程来适应和促进癌症的发展提供了新的视角。研究者Seema Khan博士表示，我们希望这些发现能帮助我们预测哪些女性更容易患ER阴性乳腺癌，并开发出预防性干预措施。

试想一下，肿瘤细胞就像一个贪婪的“寄生虫”，其需要大量的能量和营养来支持自身的生长和扩散，而脂肪（尤其是中链脂肪酸）似乎能为这些肿瘤细胞提供一种“超级燃料”。当肿瘤细胞接触到中链脂肪酸时，其就会改变自身的代谢方式，从依赖糖类转变为利用脂肪酸；这种转变不仅为肿瘤细胞提供了更多的能量，还能改变其基因表达和表观遗传状态，从而使其更具侵袭性和耐药性。本文研究还发现，这种代谢转变会增加一种名为谷胱甘肽的抗氧化剂的水平，谷胱甘肽能帮助肿瘤细胞抵抗氧化应激（一种由自由基引起的细胞损伤），通过减少氧化应激，肿瘤细胞就能更好地存活和繁殖，即使其已经遭受了DNA损伤。

综上，本文研究为科学家们打开了一个全新的视角，让他们看到了脂肪代谢在乳腺癌发生中的作用，尽管目前的研究还处于早期阶段，但这些发现已经为开发新的预防和治疗策略带来了希望。未来科学家们或会开发出针对脂肪代谢或PHGDH的药物，或通过饮食干预来调节脂肪代谢从而降低人类ERneg乳腺癌的风险。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

MARIANA BUSTAMANTE EDUARDO,GANNON COTTONE,CURTIS W. MCCLOSKEY, et al. A metabolic shift to the serine pathway induced by lipids fosters epigenetic reprogramming in nontransformed breast cells, Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.ads9182