Cancer Res: 非小细胞肺癌对EGFR抑制剂的耐药性的新发现

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，预计2021年美国将有131,880人死亡。大多数肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)，这是一种亚型，占肺癌病例的85%。由于大多数肺癌患者被诊断为转移性疾病，手术切除是不能治愈的，因此，最有效的治疗策略是放疗、化疗和靶向治疗。

靶向治疗药物是根据改变癌细胞上瘾的基因来选择的。NSCLC中存在的一些这样的驱动因素包括KRAS、MET、HER2和EGFR，其中许多要么发生突变，要么被放大，导致结构性促生长信号。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35404406/

近日，来自印第安纳州西拉斐特生物科学系的研究者们在“Cancer Res”杂志上发表了题为“Loss of KMT5C Promotes EGFR Inhibitor Resistance in NSCLC via LINC01510-Mediated Upregulation of MET”的文章，该研究强调了KMT5C的丧失是通过促进LINC01510/MET轴而导致EGFRi耐药的关键事件，提供了有助于改善NSCLC治疗的见解。

EGFR抑制剂(EGFRi)是对存在EGFR变化的非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行的标准治疗。然而，耐药后治疗的发展仍然是一个重大挑战。多种机制可以促进经EGFRi处理的NSCLC细胞的存活，包括EGFR的继发突变和绕过EGFR信号转导要求的旁路通路的激活。然而，旁路信号激活的机制还没有得到充分的研究，还需要进一步阐明。

在这项研究中，研究者发现表观遗传因子赖氨酸甲基转移酶5C(KMT5C)缺失会导致NSCLC对多种EGFRIs产生耐药性，包括erlotinib、gefitinib、afatinib和osimertinib。

KMT5C催化组蛋白H4赖氨酸20(H4K20)的三甲基化，这是基因抑制和维持异染色质所需的修饰。KMT5C的缺失导致致癌的长非编码RNA LINC01510上调，LINC01510促进癌基因MET的转录，MET是参与EGFRi耐药的主要旁路机制的组成部分。

非小细胞肺癌KMT5C缺失的模型通过LINC01510介导的MET上调导致厄洛替尼耐药

图片来源: 图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35404406/

总之，这项研究的结果描述了KMT5C的缺失通过一种新的机制在NSCLC细胞中赋予了EGFRi耐药性。KMT5C的丢失取消了致癌的长非编码RNA LINC01510上的H4K20me3修饰，导致LINC01510的转录增强。LINC01510反过来作为癌基因MET的正转录调节因子，从而导致MET上调，这是埃洛替尼获得性耐药的主要机制。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Arpita S. Pal et al. Loss of KMT5C Promotes EGFR Inhibitor Resistance in NSCLC via LINC01510-Mediated Upregulation of MET. Cancer Res. 2022 Apr 15;82(8):1534-1547. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-0821.