Cancer Res：共同靶向CDK4/6和BRD4促进衰老和铁死亡在癌症中的敏感性

高选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)抑制剂palbociclib、ribociclib和abemaciclib已被美国食品和药物管理局(FDA)和工业化国家的其他监管机构批准用于治疗雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌患者。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38277141/

近日，来自麦吉尔大学的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“Co-targeting CDK4/6 and BRD4 promotes senescence and ferroptosis sensitivity in cancer”的文章，该研究揭示了共同靶向CDK4/6和BRD4促进衰老和铁死亡在癌症中的敏感性。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)抑制剂已被批准用于乳腺癌治疗，并显示出对其他恶性肿瘤的活性，包括kras突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，CDK4/6抑制剂的临床疗效有限，因为其经常耐药和主要的细胞抑制作用。

通过全基因组cDNA筛选，研究者发现在kras突变的NSCLC细胞中，含溴结构域蛋白4 (BRD4)过表达赋予了对CDK4/6抑制剂palbociclib的抗性。通过RNA干扰或小分子抑制剂抑制BRD4，与帕博西尼协同诱导NSCLC细胞和肿瘤衰老，并延长kras突变型NSCLC小鼠模型的生存期。

从机制上讲，brd4抑制增强了细胞周期阻滞和活性氧(ROS)积累，这两者都是诱导衰老所必需的;这反过来又提高了GPX4，一种抑制ros触发的铁死亡的过氧化物酶。因此，GPX4抑制剂治疗选择性地诱导衰老癌细胞的铁死亡，导致肿瘤消退。共同靶向CDK4/6和BRD4也促进了胰腺癌和乳腺癌细胞的衰老和铁死亡易感性。总之，这些发现揭示了CDK4/6抑制剂的治疗脆弱性和有效组合，以增强其临床效用。

共同靶向CDK4/6和BRD4的联合治疗后，衰老肿瘤细胞获得对铁凋亡诱导的易感性

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38277141/

总之，本研究结果表明BRD4表达可以作为预测对CDK4/6抑制剂反应性的潜在生物标志物。目前正在进行临床研究的CDK4/6抑制剂与BRD4抑制剂联合使用，可以增强其克服耐药的临床效用，更有效地靶向kras突变型癌症和ER+乳腺癌。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xianbing Zhu et al. Co-targeting CDK4/6 and BRD4 promotes senescence and ferroptosis sensitivity in cancer. Cancer Res. 2024 Jan 26. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1749.