四川大学：通过微生物和基因框架确定炎症性肠病的药物靶点

随着炎症性肠病(IBD)发病率和流行率的不断提高，已成为威胁人类健康的主要疾病之一，迫切需要开发新的治疗药物。虽然IBD的发病机制尚不清楚，但先前的研究已经为遗传、免疫、微生物和环境因素之间复杂的相互作用提供了证据。在这里，作者构建了一个基于基因-微生物区系相互作用的框架来发现IBD生物标记物和治疗药物。总之，通过整合计算机筛选、微生物区系干扰、基因敲除技术以及体外和体内验证，作者建立了一个预测IBD生物标志物和宿主-微生物相互作用靶点和识别治疗IBD的再用途药物的框架，该框架可以进一步用于临床应用。这一方法也可能是改变药物用途以治疗其他疾病的一种工具。

图片来源：doi: 10.7150/thno.59196

炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，是一种复杂的慢性炎症性疾病，主要表现为腹泻和体重减轻。CD的粘膜炎症可以影响胃肠道的任何部分，而UC仅限于结肠。炎症性肠病已成为一种紧迫的公共卫生威胁，影响着160万美国人，每年有7万新病例，全世界有350多万人。到目前为止，尽管与遗传易感性、免疫调节因素、微生物群失衡和环境因素有关，但IBD的病因仍不完全清楚。

转录组分析和微生物区系谱分析已成为评估宿主基因表达和定量调查微生物区系组成的一种很有前途的方法。了解宿主-微生物组相互作用在IBD发病机制中的作用是治疗发展的重要途径。全基因组关联研究(GWAS)通过对大量患者的分析，已经确定了大约240个IBD的驱动基因。这些基因中有许多与关键的免疫途径有关，如宿主微生物相互作用、先天免疫、获得性免疫和自噬。例如，与NOD2相关的微生物感知失调导致微生物区系失调，而CARD9通过改变肠道微生物区系代谢而影响结肠炎。ATG16L1影响潘氏细胞和杯状细胞的自噬，并以IL-22依赖的方式调节肠道炎症。此外，NOD2和ATG16L1是人类共生脆弱类杆菌介导的结肠炎保护所必需的。CARD9-/-小鼠接种乳酸菌后肠道炎症减轻。作为一体化人类微生物群计划(IHMP)的一部分，IBD多组学数据库(IBDMDB)是第一个支持在系统水平上理解IBD动力学中肠道微生物群的综合性研究。总之，宿主和肠道微生物区系之间的相互作用可能会指导改善肠道健康的治疗方法的快速发展。

先天性免疫在IBD发病过程中对肠道内环境的稳定起着至关重要的作用。环状GMP-AMP合成酶(CGAS)是一种双链dna感受器，在诱导免疫应答中起着至关重要的作用。CCAs识别各种入侵微生物的dna以激活接头，并通过Tbk1磷酸化干扰素调节转录因子3(Irf3)和通过NF-κB核转位诱导其他促炎细胞因子的产生，从而诱导I型干扰素的分泌。近年来的大量研究表明，cGAS信号在自身免疫性疾病、癌症、艾卡迪-古尔蒂埃综合征(AGS)、皮肤癌、急性胰腺炎和脓毒症的发生和发病机制中起着重要作用。虽然已经报道了刺痛在调节小鼠肠道炎症和肿瘤发生中的作用，但cGAS对肠道内稳态中共生微生物区系的影响仍有待确定。

cGAS与人IBD高度相关

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.05.002

目前IBD药物的应用受到低疗效、副作用或不耐受的严重限制，特别是长期使用后严重丧失反应。由于新药的发现和开发是耗时和劳动密集型的，药物再利用或药物重新定位成为一种有吸引力的策略，可以用来确定“旧”药物的新用途，以潜在地治疗许多使人衰弱的疾病。例如，denosumab是一种抗TNFSF11的抗体，已用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。自从GWAS发现TNFSF11基因变异与CD有关后，denosumab已被重新用于治疗CD，并于2019年完成了1/2期试验。一种大规模的计算方法展示了通过药物发现逆转疾病特征的效力，该方法基于集成网络细胞特征数据库(LINCS)，该数据库由布罗德研究所维护。LINCS的Connectivity Map Linked User Environment(CLUE)平台通过分析药物与差异表达基因(Degs)之间的关系来预测IBD的治疗可能性。

在这里，作者利用基于宿主-微生物组相互作用和实验室研究的系统生物信息学方法，建立了一个新的微生物区系和基于遗传的框架。作者发现cGAS是IBD的一个潜在的生物标志物，在小鼠中敲除cGAS可以减轻炎症反应。接下来，作者使用结肠癌细胞系和小鼠模型预测了IBD候选治疗方法，并验证了首选候选药物brefield din-a(BFA，一种膜蛋白转运蛋白抑制剂)的疗效。作者的策略可能被应用于潜在的重新定位候选药物靶点和药物，促进其他疾病的药物发现和医学改进。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Zhihan Wang et al. Microbial and genetic-based framework identifies drug targets in inflammatory bowel disease. Theranostics. 2021; 11(15): 7491-7506. doi: 10.7150/thno.59196