刘如谦兑现承诺：首款先导编辑疗法IND获批，将开展1/2期临床试验

2023年10月，在纽约举行的第七届Chardan遗传医学年会上，刘如谦教授表示，将在2024年进行先导编辑的首次临床试验。

2024年4月29日，刘如谦兑现承诺，Prime Medicine 公司宣布，其治疗慢性肉芽肿病（CGD）的先导编辑疗法的试验性新药（IND）申请已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，将启动全球1/2期临床试验。受此消息影响，Prime Medicine 估价大涨10%。

这项1/2期临床试验，是一项跨国、首次人体试验，旨在评估先导编辑疗法（编号PM359）在成年人和儿童慢性肉芽肿病患者中的安全性、生物活性和初步疗效。最初的临床试验参与者将是病情稳定的成年人，在这些患者中证明了安全性和生物活性后，将进一步纳入发生持续感染或严重炎症的患者以及青少年和儿童患者。临床试验参与者将进行安全性随访，包括造血系统的植入和重建，恢复免疫功能的早期生物标志物，以及慢性肉芽肿病相关感染和炎症并发症的长期解决和预防。预计将在2025年公布该研究的初步临床数据。

Prime Medicine 总裁兼首席执行官 Keith Gottesdiener 博士表示，很高兴我们的首个候选疗法PM359取得了这一重要里程碑，这代表了首个基于先导编辑技术的IND批准，也是下一代基因编辑领域的重大进步。基于临床前研究数据，我们相信PM359有潜力充分纠正慢性肉芽肿病的致病突变，从而改善这些患者的症状。我们期待按计划启动1/2期试验，并进一步确定PM359对这种毁灭性疾病患者的潜在治疗效果。

2019年10月21日，基因编辑技术先驱刘如谦教授在 Nature 期刊发表论文【1】，开发了一种全新的精准基因编辑工具——先导编辑（Prime Editor，PE），无需依赖DNA模板便可有效实现所有12种单碱基的自由转换，而且还能有效实现多碱基的精准插入与删除。该工具“原则上可以修复75000种已知致病性人类遗传变异的89%”。

此后，刘如谦围绕该技术创建了公司——Prime Medicine ，该公司于2022年10月在纳斯达克上市。

此前基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术依赖于DNA双链断裂（DSB），而DNA双链断裂可能会导致不良后果，例如不可预知的基因序列的插入或缺失、染色体异常、潜在致癌风险等等。同样由刘如谦开创的碱基编辑（Base Editor）无需DNA双链断裂即可实现精准基因编辑，但它只能编辑单个碱基。而先导编辑（Prime editor），无需DNA双链断裂，不但可以实现碱基编辑，还能实现多碱基的精准插入与删除。

先导编辑系统可以通过多种方式被递送到体内，非病毒载体（例如LNP）、RNA-蛋白复合物（RNP）、病毒载体（例如AAV），以及先导编辑后的细胞疗法。

慢性肉芽肿病（Chronic Granulomatous Disease，CGD）是一种罕见的遗传性血液病，其特征是容易发生难治性严重感染和炎症/自身免疫并发症。CGD是由组成NADPH氧化酶复合物的任何亚基的突变引起的，这种复合物是吞噬细胞（特别是中性粒细胞）破坏许多入侵微生物所必需的。该疾病的大多数患者在出生后三年内被诊断出患病，从童年开始，慢性肉芽肿病患者会感染各种典型的和不典型的细菌、真菌和分枝杆菌。这些感染可能出现在各种器官系统中，长期感染可能导致长期器官损伤和功能障碍。此外，患者还会出现非感染性炎症性疾病，最常见的表现为炎症性肠病、软组织肉芽肿和尿道或消化道狭窄。如果未被诊断或未得到治疗，会迅速导致死亡，其中难治性或抗微生物耐药感染是导致死亡的最主要原因。

2023年5月， Prime Medicine 的研究人员在美国基因和细胞治疗学会（ASGCT）第26届年会上提交了临床前数据，报告了先导编辑修复慢性肉芽肿病（CGD）致病突变的潜力。报告显示，对来自4名捐赠者的CD34+长期造血干细胞的先导编辑精确纠正了p47phox致病突变，编辑水平超过92%，并完全恢复了这些细胞后代的NADPH氧化酶活性和髓细胞功能。

在ASGCT会议上，Prime Medicine 重点介绍了其先导编辑辅助位点特异性整合酶基因编辑平台（PASSIGE™）平台，展示了其在不使用病毒载体的情况下产生多重编辑的CAR-T细胞疗法治疗某些癌症和免疫疾病的潜在应用。

PASSIGE™平台