Science：新研究揭示Trpv1+伤害感受神经元控制肠道中的调节性T细胞群体

胃肠道是一种复杂的感觉器官，它整合了神经元、上皮细胞、微生物和免疫信号。在这一框架内，肠道神经系统、外在感觉神经节和自主神经节以及肠道驻留免疫细胞之间的相互作用维持着肠道的生理平衡，并协调抵抗病原体的屏障防御。神经免疫交叉对话失调可能是食物过敏、慢性内脏疼痛和炎症性肠病等主要消化道疾病的根源。

尽管取得了显著进展，但人们对肠道神经系统和免疫系统之间的相互作用仍然知之甚少。部分原因是在体内操纵这些相互作用存在局限性，而且肠道内神经元类别和免疫细胞类型的多样性导致了许多潜在的细胞相互作用。化学遗传学（chemogenetics）提供了通过 DREADDs（designer receptors exclusively activated by designer drugs, 专门由设计药物激活的设计受体）控制特定神经元细胞类型活性的方法。例如，神经元表达 hM3Dq（一种激活型 DREADD）可通过给送它的配体——氯氮平 N-氧化物（clozapine N-oxide, CNO），来激活神经元。

在一项新的研究中，来自哈佛医学院的研究人员采用一种化学遗传筛选方法来分析和绘制肠道中神经成分和免疫成分之间的相互作用。相关研究结果发表在2024年8月2日的Science期刊上，论文标题为“A chemogenetic screen reveals that Trpv1-expressing neurons control regulatory T cells in the gut”。

研究者利用八种不同的神经元 Cre 小鼠品系，结合新生小鼠时给送 Cre 依赖性 AAV.PhP.S-DIO-hM3Dq 病毒，选择性地靶向不同的迷走神经节、背根神经节 (DRG) 和肠道神经元亚群。给这些小鼠注射 CNO 激活神经元后，他们通过流式细胞术对回肠、盲肠和结肠肠道组织进行了广泛的免疫表型分析。

他们的分析表明在神经元激活后，免疫细胞群发生了明显变化。以 Nos1 表达为标志的胆碱能神经元调节TH17细胞样细胞。表达 ChAT 的胆碱能神经元可调节中性粒细胞。激活表达 Trpv1（Trpv1+）的伤害感受神经元（nociceptive neuron）具有最广泛的影响，可下调结肠中表达转录因子 RORγ 的髓样细胞群体和调节性 T细胞（Treg）。Trpv1+伤害感受神经元的激活会诱导 Treg 细胞发生独特的转录变化，并抑制它们的增殖。对不同神经元进行神经解剖学聚焦激活和消融的方法显示DRG中的Trpv1+伤害感受神经元介导了这种Treg表型，而迷走神经节中的Trpv1+神经元则没有介导这种表型。利用基因缺陷小鼠，他们发现这种神经免疫相互作用需要CGRP及其受体 RAMP1。

化学遗传学鉴定伤害感受神经元与肠道免疫细胞之间的通信

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk1679

这项研究为揭示肠道中功能性神经免疫相互作用提供了一个框架。通过无偏见的化学遗传筛选，他们确定了肠道中几种有趣的、以前未被认识到的神经免疫相互作用，包括 TRPV1+伤害感受神经元在控制 Treg 细胞群体中的作用。鉴于 Trpv1+ DRG 神经元在疼痛信号传导中的作用以及 Treg 细胞在控制炎症反应中的作用，这些研究结果表明疼痛信号传导可能与肠道中的免疫调节机制相互抵消。此外，这些数据还为研究胃肠道中细胞相互作用的神经科学家、免疫学家和肠胃病学家提供了资源。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Yangyang Zhu et al. A chemogenetic screen reveals that Trpv1-expressing neurons control regulatory T cells in the gut. Science, 2024, doi:10.1126/science.adk1679.