Nature：183对手术样本揭示，IDH胶质瘤复发不是随机而是各有各的“进化剧本”

在脑肿瘤患者的家族里，IDH突变型胶质瘤是个特殊的存在。它由异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变定义，主要袭击30到40岁的中青年，包括星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤两种亚型。这类肿瘤的生长相对缓慢，患者确诊后往往能存活多年，但几乎无一例外会复发，并最终对治疗失去响应。2024年，美国FDA批准了IDH抑制剂vorasidenib用于部分患者，被视为该领域的一大突破，但一个根本问题始终悬而未决：当肿瘤在放化疗后卷土重来，它的基因组究竟发生了什么变化？为什么有些复发来得更凶险？此前的研究多停留在单次活检的横截面上，缺乏对同一患者肿瘤前后配对的纵向追踪。

近日，刊登在国际杂志Nature上题为“Divergent genomic evolution in astrocytomas and oligodendrogliomas”的一项国际研究用183名患者的配对样本把这两种胶质瘤复发时的“进化路线图”分别画了出来。这项工作依托国际胶质瘤纵向分析（GLASS）联盟，样本来自北美、欧洲、亚洲、澳大利亚和南美的500多台手术。研究人员对183名IDH突变型胶质瘤患者的肿瘤标本进行了全基因组和全外显子测序，这些标本分别采集于初次手术和复发之后，使得研究者能够直接比对同一肿瘤在不同时间点的基因变化。Frederick Varn教授坦言，IDH突变型胶质瘤本身较为罕见，正是靠这种国际合作，才凑够了足够的样本量来刻画每种亚型最常见的复发路径。

研究人员首先验证了已知的肿瘤进展标志，包括超突变及CDKN2A或CDKN2B（合称CDKN2A/B）的纯合缺失。在此基础上，研究揭示了两种亚型在演化轨迹上的根本分歧。在复发的少突胶质细胞瘤中，研究者发现PI3K和NOTCH1基因的新发突变，且这一现象与患者接受过何种治疗无关。这类肿瘤的突变负荷随之升高，走的是“点突变累积”的路线—一个个基因位点发生改变，逐步推动肿瘤生长。这种变化模式相对集中，像是在原有基因组的基础上不断微调。

胶质瘤纵向分析（GLASS）：一份关于IDH突变型胶质瘤演化的综合性全球数据集

复发的星形细胞瘤则呈现出完全不同的面貌。同样是无论治疗与否，这类肿瘤倾向于获得局灶性癌基因扩增和CDKN2A/B纯合缺失，并伴随染色体不平衡的增加。这些变化与染色体不稳定性的标志汇聚在一起，包括染色体碎裂（chromothripsis）和全基因组加倍。如果说少突胶质细胞瘤是在小步修改，星形细胞瘤就是直接把整本书撕碎重排，基因组层面的动荡要剧烈得多。

值得注意的是，在两种IDH突变型胶质瘤中，研究者都观察到获得性改变、全基因组变化与更差的患者预后三者汇聚，提示治疗难治性的克隆正在被筛选出来。在星形细胞瘤中，大规模染色体异常（包括整组染色体的复制以及染色体断裂后重新组装）与复发后更短的生存期相关；在少突胶质细胞瘤中，一些随着复发出现的新遗传改变，包括与细胞失控生长相关的变异，同样与更差的结局挂钩。

研究人员还捕捉到了治疗在肿瘤基因组上留下的印记，化疗药物替莫唑胺在两种肿瘤类型中都留下了SBS11和SBS119突变特征，而放疗相关的ID8特征则在星形细胞瘤中特异性增加。这意味着，标准治疗本身就在塑造肿瘤复发时所获得的基因改变。换言之，肿瘤的演化并非全然自发，治疗施加的选择压力在其中扮演了角色。研究人员强调，他们描绘的是肿瘤在放疗和化疗之后发生的变化，这些发现可用于针对特定胶质瘤类型及其可能获得的遗传改变，来更精准地调整治疗策略。

这项研究最核心的贡献是把“IDH突变型胶质瘤复发后会怎样”这个笼统的问题，拆解成了两条清晰分岔的路径：少突胶质细胞瘤偏向点突变驱动的生长，星形细胞瘤则陷入染色体层面的混乱。尽管两者共享同一个定义性的IDH突变，但正如研究人员所说，它们在最初被检测时存在的差异，已经为治疗后的走向埋下了伏笔。

研究者指出，这些结果和数据集提供了一份参照，帮助理解当前和新的疗法如何改变肿瘤行为，最终目标不只是观察肿瘤，而是引导它、让治疗更有效。对于三四十岁就面临这一诊断的患者而言，理解肿瘤会走哪条路或许正是把它拦在半途的第一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Chowdhury, T., Tesileanu, C.M.S., Kocakavuk, E. et al. Divergent genomic evolution in astrocytomas and oligodendrogliomas. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-11150-x