Nature：从结构上揭示端锚聚合酶工作机制，为开发出更好的抗癌药物奠定基础

在一项新的研究中，来自英国伦敦癌症研究所的研究人员揭示了一种参与一系列细胞过程的关键蛋白的内部工作原理，这可能为开发更好的和毒性更低的癌症药物铺平道路。他们利用低温电镜技术，揭示了这种称为端锚聚合酶（tankyrase）的蛋白如何通过自我组装成三维链状结构来开启和关闭自己。这一发现揭示了对在帮助驱动肠癌方面发挥着特别重要的作用的端锚聚合酶的关键结构见解。相关研究结果于2022年11月23日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural basis of tankyrase activation by polymerisation”。

这些作者相信他们的研究将为开发可以比目前更精确地控制端锚聚合酶并减少副作用的新型癌症治疗打开大门。这一基本发现可能对治疗各种癌症，以及糖尿病和炎症性、心脏和神经退行性疾病产生影响。

端锚聚合酶是一种支持“Wnt信号”的重要蛋白质，这种信号对身体维持干细胞和进行细胞分裂和发育等过程至关重要，但如果不加以控制，就会引发肠癌等疾病。端锚聚合酶还控制其他对癌症至关重要的细胞功能，如维护染色体末端，即端粒。

与同属“PARP家族”的PARP1蛋白不同，端锚聚合酶仍然鲜为人知。虽然阻断PARP1的药物已经进入临床试验，但科学家们仍然没有完全理解端锚聚合酶是如何开启的，它是如何运作的，或者如何阻断它而不导致不必要的副作用。

在这项新的研究中，这些作者首次将PARP1和端锚聚合酶的激活机制相提并论。他们认为，与PARP1类似，端锚聚合酶的工作原理是它被招募到一个特定的位点，并进行“自我组装”，聚集并改变它的三维结构，以激活自己并发挥它的功能。

在过去十年中，科学家们开发了阻断端锚聚合酶的药物，以试图治疗肠癌---但由于Wnt信号参与了一系列细胞过程，这些药物导致了太多的副作用，使它们无法进入临床试验。

为了真正了解端锚聚合酶抑制剂是如何工作的，以及如何开发毒性较小的治疗方法，这些作者开始使用前沿的低温电镜来发现新的结构信息。这种极其强大的显微镜在-180°C下冷冻蛋白样品，以使蛋白形状的微小细节得到成像。这种方法使他们能够可视化观察并捕捉到端锚聚合酶如何“自我组装”成纤维---链状结构---以及为何纤维形成是端锚聚合酶激活自己所需的。

这些作者认为，“结构域”---端锚聚合酶中与不同功能相关的的特定区域---允许这种组装和分解成不同的结构，是未来开发新型癌症药物的令人兴奋的靶标。他们还认为，根据药物与哪些结构域结合，并不是所有的端锚聚合酶抑制剂都会以同样的方式影响Wnt信号传导。

这些作者希望科学家们能够设计出结构不同的端锚聚合酶抑制剂---更安全、更有效的端锚聚合酶抑制剂，这对于治疗肠癌和其他与端锚聚合酶有关的疾病是迫切需要的。

TNKS2 SAM-PARP丝的结构。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05449-8。

研究负责人、伦敦癌症研究所结构生物学部副主任Sebastian Guettler教授说，“我们的研究提供了关于一种叫做端锚聚合酶的特殊蛋白分子的重要新信息，它在肠癌和其他疾病中发挥着重要作用，但是在此之前我们还没有完全理解它。我们正在追赶---我们有所有这些阻止端锚聚合酶产生的药物，但我们没有足够的基本了解来使用它们作为治疗药物。我们展示了端锚聚合酶如何开启并且可以从一种‘惰性的’酶变成一种活性的酶。如果我们能构建出更好的、毒性更低的药物来控制这一过程，我们就能为未来有效的肠癌治疗铺平道路。”

伦敦癌症研究所首席执行官Kristian Helin教授说，“这些基本的发现有助于我们了解极其重要的端锚聚合酶如何在细胞内发挥作用。几乎所有的肠癌都有通过端锚聚合酶发挥作用的过度活跃的Wnt信号，因此利用靶向它的药物有可能治疗这种癌症。我希望我们对端锚聚合酶的理解取得的这些关键进展将帮助我们克服目前可用的候选药物的局限性---希望能使我们离新的肠癌靶向治疗药物更近一步。端锚聚合酶还负责调节与包括癌症在内的一系列疾病相关的多种过程，因此这项研究可能具有广泛的影响。”

英国癌症研究中心研究信息经理Marianne Baker博士说，“PARP可以帮助癌细胞修复它们受损的DNA，因此它们是抗癌药物的关键靶标。我们很自豪能够资助这项研究，它建立了对研究较少的端锚聚合酶的知识，并可能有助于为未来的新疗法铺平道路。这篇论文是重要的发现研究的一个例子，它加深了我们对生物学的理解，这对于设计新的癌症药物至关重要。它还建立在英国癌症研究中心在PARP抑制剂方面的成功历史之上。在20世纪90年代，英国癌症研究中心资助的科学家们在开发抑制PARP蛋白和阻止癌细胞自我修复的药物方面发挥了关键作用。世界各地数以万计的人如今接受这些药物治疗。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nisha Pillay et al. Structural basis of tankyrase activation by polymerisation, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05449-8.