STTT：湖北工业大学团队发现“癌王”进展新机制和治疗新靶点！

Wnt/β-catenin通路，是调控细胞增殖和命运的重要信号通路。而在肿瘤中，Wnt/β-catenin通路失控加速、持续激活，推动肿瘤快速发展。

奇怪的是，在极具侵袭性的胰腺导管腺癌（PDAC）中，Wnt/β-catenin通路负责刹车的APC、β-catenin等关键调控基因却很少出现突变——那么，到底是谁剪断了刹车线？

近日，发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上的一篇论文给出了答案。湖北工业大学唐景峰团队发现，一种名为STYK1的激酶通过“绑架”β-catenin的天然抑制器GSK3β，使得β-catenin持续活跃，最终加速了胰腺癌的发生和进展。更重要的是，研究者还找到了能阻断这一过程的小分子多肽，在动物模型中显著延缓了肿瘤发展，提示STYK1有望成为新的治疗靶点。

论文首页截图

在这项研究中，研究团队首先结合多组数据分析发现，STYK1在多种人类肿瘤中普遍高表达，在胰腺癌中尤为显著。

通过分析多个公共数据库、PDAC患者肿瘤样本以及PDAC小鼠模型，研究团队发现STYK1的高表达与TNM分期、肿瘤体积及神经周围侵袭显著相关。其中，神经周围侵袭是PDAC晚期和转移的典型特征，也是一项与肿瘤侵袭性增强和生存率下降密切相关的独立预后指标。生存分析进一步证实，STYK1表达升高预示着患者总生存期缩短。这些临床病理学证据共同支持STYK1是推动PDAC恶化的重要驱动因素。

STYK1究竟是如何发力的？

研究者发现，它通过同时结合β-catenin和GSK3β，影响了后者的功能。正常情况下，GSK3β会标记β-catenin进行降解，防止其在细胞内“横冲直撞”。但是，在STYK1的“连拖带拽”下，GSK3β被封存进了名为多泡体（MVBs）的胞内囊泡系统，失去了对β-catenin的管控能力。于是，β-catenin得以积累、进入细胞核并激活一系列促癌基因，包括CyclinD1、C-myc等，推动肿瘤发展。

这一过程中，STYK1的激酶活性至关重要。研究者通过突变实验发现，一旦STYK1的激酶活性失效，这一连串的信号劫持也随之中断。具体来看，STYK1自身在Y191位点的磷酸化，是其被细胞内吞并进入胞内膜系统的关键，而这个过程则依赖于BLK激酶的参与。STYK1的Y191位点磷酸化使其被吞入细胞内膜系统，导致与其结合的GSKβ也被关了进去。

为了验证这一机制的可干预性，研究团队设计了干扰STYK1与GSK3β或β-catenin结合的多肽。这些阻断肽成功破坏了STYK1的“中间人”角色，恢复了GSK3β的功能，抑制了β-catenin活性。在细胞实验中，肿瘤细胞增殖被有效抑制；在小鼠模型中，肿瘤体积减小、纤维化减轻，生存期显著延长，且未观察到明显毒副作用。

此外，研究还发现，STYK1通过激活自噬系统，进一步促进了GSK3β的封存过程，形成了一个协同沉默的机制。这一发现也提示自噬与Wnt/β-catenin信号在肿瘤中的可能交互，为未来研究提供了新思路。

总之，这项研究揭示Wnt/β-catenin通路在无APC突变背景下如何被激活的全新机制，发现靶向STYK1，可以为胰腺癌肿瘤细胞的Wnt/β-catenin信号通路“降温”，这为PDAC这类药物难啃的癌种提供了潜在的靶点突破口。