问鼎国际，中国肿瘤研究者路在何方？

2022年，美国重启「抗癌登月」计划，目标是在未来的25年内将癌症死亡率降低50%。事实上，在过去的十几年里，伴随着第一轮「抗癌登月」计划，全球肿瘤领域的研究实现了井喷式增长。同期，中国肿瘤领域研究也突飞猛进。

2012-2021年间，全球癌症研究总量（以论文产出衡量）增长了333%，就绝对数量而言，中国论文发表量排名第一，占总发表量的18%。但值得注意的是，在中国发表的所有癌症研究中，仅有17%的研究具有国际合著者[1]。

以肿瘤免疫治疗领域为例，从2012年到2021年，全球免疫检查点（ICI）药物相关临床研究的论文发表总量从161篇增加到447篇，增长177%。截至2022年12月，美国食品药品监督管理（FDA）批准了9种ICI药物上市，这些药物的关键临床试验均由欧美学者主导，其中仅有7%的论文有中国学者参与。

同时还可以看到，这些关键临床试验招募的患者之中，中国的患者占比<10%。再看在中国获得上市许可的8种中国原研的ICI药物，也仅有不到6%的研究论文有欧美地区的学者参与[1]。

由此可见，中国肿瘤研究虽然在数量上已经领跑全球，但缺乏具有国际影响力的高质量研究，更缺乏中国学者领衔的全球研究。

顶级学术期刊是医学象牙塔上的明珠，其审稿的高标准，严要求，让绝大部分研究与顶刊无缘。那些最终成功登顶的研究大多具有改变疾病治疗格局的深远意义。对于研究者来说，登上顶刊是彰显全球影响力的最佳注脚。

《柳叶刀》杂志（THE LANCET）和《新英格兰医学杂志》（NEJM）是综合医学期刊无可争议的顶流。在WOS发布的最新期刊引用报告（JCR 2022）中，《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》分别以168.9和158.5的影响因子（IF）稳居TOP梯队。

2023年时值《柳叶刀》创刊200周年，《柳叶刀》邀请了中国的医生分享他们与《柳叶刀》的故事。这样的故事是中国医生期待圆梦顶刊的一个缩影。

在过去的200年中，共有约1500篇肿瘤领域的临床研究登上两大顶刊，其中约400篇III期临床研究。这些研究几乎塑造了现代肿瘤治疗的格局。对于中国临床肿瘤学者来说，登上顶刊之路可谓充满挑战。

中国学者主导的肿瘤研究在顶刊上的高光时刻主要聚焦在鼻咽癌领域。2016年，由中山大学附属肿瘤医院张力教授带领的一项治疗复发性或转移性鼻咽癌的III期研究（吉西他滨联合顺铂对比氟尿嘧啶联合顺铂）登上《柳叶刀》[2]，成为我国临床肿瘤学界在《柳叶刀》主刊上发表的具有独立知识产权（第一作者和通讯作者均为中国学者）的首个大型多中心临床研究。

2019年，中山大学附属肿瘤防治中心马骏教授带队的另一项鼻咽癌III期研究（吉西他滨联合顺铂诱导化疗）登上了《新英格兰医学杂志》[3]，成为《新英格兰医学杂志》历史上首篇第一和通讯作者均来自中国大陆的肿瘤领域临床研究。

中国肿瘤临床研究在两大顶刊上的「零」的突破都出现在鼻咽癌领域，绝非偶然。中国是鼻咽癌大国，全球80%的鼻咽癌患者在中国，中国广东和香港是全球鼻咽癌发病率最高的地区。大量患者的治疗需求推动了中国本土的临床研究，中国学者经历了持续多年的探索最终走在了世界前列。

不过美中不足的是，这几项登上顶刊的临床研究均在中国的研究中心开展，并非国际多中心研究；由于鼻咽癌领域缺乏创新药物，以上研究均基于传统的放、化疗。但是放眼到全球视野，鼻咽癌年新发病例仅13万，除中国之外，西方对于鼻咽癌研究探索的需求与肺癌、肝癌等大癌种还是有差距的。

与鼻咽癌类似，肝癌也是中国集中、高发的癌种，不同的是，肝癌的年新增病例约为鼻咽癌的7倍。在两大顶刊200年来的激荡中，肝癌系统治疗的突破几乎都压缩在了过去的15年。15年来，共有7项肝癌系统治疗的研究因其开创性登上了两大顶刊，直接塑造了肝癌系统治疗的格局。

黎明前的第一道曙光诞生于2008年，索拉非尼治疗晚期肝癌的III期SHARP研究登上了《新英格兰医学杂志》[4]。破晓后，2016年，瑞戈非尼治疗索拉非尼耐药患者的III期研究RESORCE研究获得阳性结果，发布于《柳叶刀》[5]；2018年，卡博替尼治疗经治晚期肝癌的III期研究，以及仑伐替尼与索拉非尼的头对头III期研究REFLECT分别见刊《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》两大顶流[6,7]。

随着肿瘤免疫治疗的兴起，2017年，纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的I/II期临床研究CheckMate 040登上了《柳叶刀》，开启了肝癌免疫治疗的时代[8]。

2020年，IMbrave150研究 (阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗) 又在《新英格兰医学杂志》闪亮登场[9]，成为首个在晚期肝癌治疗中报告阳性结果的免疫联合治疗的III期临床研究，开启了肝癌免疫联合治疗的新格局。IMbrave150 结果公布之后，陆续又有几项免疫联合治疗的III期研究公布，但再难登顶。

视角从全球聚回至中国，我们可以关注到，作为肝癌大国，在2012-2023年间，中国学者发起的肝癌II期及II期以上的临床研究有269个，位列世界第一。但回顾肝癌领域顶刊研究论文，会发现中国学者多以「配角」身份出现。

2023 年 ，CARES-310研究（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，「双艾」组合）登上了《柳叶刀》[10]。CARES-310研究不但斩获了迄今免疫联合治疗关键III期临床研究的最长OS，还为阴云密布的免疫联合小分子抗血管药物治疗带了巨大的生机。成为首个在晚期肝癌领域获得阳性结果的免疫联合小分子抗血管药物治疗方案，同时也是《柳叶刀》创刊 200 年来，肿瘤学领域由中国学者主导的国际性 III 期临床研究首次问鼎其主刊 ，实现了中国肿瘤临床研究顶刊之旅的又一个重要突破。

在2017到2023年间，免疫治疗在肝癌领域已经发布了众多研究成果，可谓星光熠熠，在这种情况下登上顶刊并非易事。作为中国临床肿瘤研究顶刊之旅的又一破局者，CARES-310研究对于中国肿瘤研究具有重要的参考价值。那么，就让我们尝试来拆解CARES-310研究登顶之路上的关键因素，以资借鉴。

关键因素一：「双艾」组合有扎实的早期研究，为CARES-310研究提供了连贯的学术证据链。在CARES-310研究开展之前，「双艾」组合已经走过了从机制研究，到I、II期研究的严谨研究步骤。

2019年，阿帕替尼临床前研究显示，低剂量阿帕替尼可以促进肿瘤血管正常化、缓解肿瘤缺氧微环境并抑制肿瘤生长，同时还可以增加肿瘤内的T淋巴细胞浸润数量；低剂量阿帕替尼联合PD-1/PD-L1通路阻断治疗可以显著延缓肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期[11]。

在随后的I期剂量递增研究中，确定了阿帕替尼在肝癌联合治疗方案中的剂量（250mg）[12]。后续的Ib/II期研究发现，「双艾」在晚期肝癌治疗中具有良好的抗肿瘤活性[13]。同期的II期RESCUE研究进一步证实，「双艾」在晚期肝癌一线和二线治疗中显示出优异的疗效和可控的安全性[14]。在扎实的早期研究基础上，CARES-310研究才顺势起航。正是这个小心求证，稳步推进的过程，造就了CARES-310研究PFS、OS双终点阳性的亮眼成绩，也促成其《柳叶刀》的登顶之旅。

关键因素二：CARES-310研究不但严格遵守晚期肝癌III期临床研究的设计准则，还进一步向更高难度发起挑战，纳入了更多基线不良的患者。

在CARES-310研究中，入组的晚期患者中巴塞罗那分期C期（BCLC-C）比例高达86%，其中，74%患者有肉眼可见的大血管浸润和/或肝外转移。除此之外，入组患者体力状况评分（ECOG/PS）1分比例达56%，具有乙型肝炎病毒（HBV）感染背景者76%。就是说，CARES-310研究中患者的基线特征更复杂，更棘手。这同时也是中国肝癌患者的现状的反映，直面中国肝癌诊疗中的挑战。

关键因素三：在晚期肝癌治疗研究领域，提升患者生存期是重中之重，CARES-310研究不负众望，取得了超越性的疗效数据。在CARES-310研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼中位PFS达到5.6个月，而索拉非尼单药组仅为3.7个月，风险比（HR）为0.52。「双艾」组合的中位OS达到22.1个月，索拉非尼组仅为15.2个月，降低死亡风险达38%(HR0.62 ; 95% CI 0.49-0.80; one-sided p<0.0001) ) 。将晚期肝癌 OS 逼近[两年]新纪元。

关键因素四，CARES-310研究为一个重要的临床探索性命题找到了答案。在CARES-310研究公布之前，COSMIC-312 和 LEAP-002 两项研究的接连失利，让免疫治疗联合小分子抗血管药物领域阴云密布。CARES-310研究力证免疫治疗联合小分子抗血管药物在治疗晚期肝癌中的有效性，给一个重大的医学探索命题找到了答案，具有重要的意义。

综合来看，CARES-310研究基于扎实的早期研究证据，在严谨的试验设计，更具挑战的基线人群基础上，斩获了超越性的疗效数据；同时，研究回答了一项关键的晚期肝癌治疗探索性命题。正是这种开创性和突破性，成就了这项中国主导研究的顶刊之旅。

现代肿瘤研究复杂性超乎寻常，对比过去，登上顶刊的挑战越来越大。从鼻咽癌和肝癌领域研究的登顶经验来看，在中国高发的肿瘤领域冲刺，更有可能做出影响全球的“顶”级研究。在这些领域，中国具有庞大的患者群体，有紧迫的临床需求，也聚集着大量高水平的研究者。除肝癌之外，胃癌、食管癌也属于中国高发，这些领域中国学者的研究都有望走在世界前列。

同时，肿瘤领域的新药竞赛，也让创新药成为顶刊宠儿。未来中国研究要想走向世界，需要与中国原研的高品质创新药紧密合作，才有望斩获全球领先的研究数据。在中国学者学术追逐梦想，学术登顶的道路上，CARES-310研究为我们带来的全球多中心研究组织与统筹的经验也十分宝贵，这些经验包括对国际临床研究规则的掌握、对复杂研究进展的统筹管理等众多维度，综合的关键学术能力才能让中国研究走向世界，成为真正的「主角」。

相信在原研药物不断涌现，治疗格局突飞猛进的今日、未来，中国医生一定会再次、多次圆梦顶刊，影响并塑造全球肿瘤诊疗格局。