Nat Commun：开发出一种基于三重腺相关病毒载体系统的新型基因疗法，有望用于治疗杜兴氏肌肉萎缩症

杜兴氏肌肉萎缩症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种遗传性疾病，由DMD基因突变引起，导致缺乏抗肌萎缩蛋白（dystrophin）。随着时间的推移，这种缺乏会导致进行性肌无力和肌肉组织丧失。这种疾病的患者会出现行动障碍、心肺问题，并最终缩短预期寿命。

在一项新的研究中，来自印第安纳大学医学院的研究人员在开发一种能恢复全长抗肌萎缩蛋白的新型基因疗法方面取得了重大突破，这将为DMD患者带来新的治疗方法。他们的研究证实了他们的新型基因治疗技术在改善DMD小鼠模型的肌肉组织和整体力量方面的有效性。

相关研究结果于2024年7月21日在线发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Systemic delivery of full-length dystrophin in Duchenne muscular dystrophy mice”。

论文通讯作者、印第安纳大学医学院儿科教授 Renzhi Han 博士说，“目前治疗DMD的基因疗法使用的是截短版的抗肌萎缩蛋白。不幸的是，这种选择并不能完全保护肌肉，因为它缺乏全长抗肌萎缩蛋白的许多重要功能结构域。”

虽然美国食品药品管理局（FDA）最近批准了一种治疗 DMD 的微小抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）基因疗法，但 Han 说，它的治疗效果不如预期理想。

新基因疗法有望治疗DMD

在使用腺相关病毒（AAV）方法将超大型治疗基因送入细胞的经验基础上，Han和他的团队开发了一种三重腺相关病毒（triple-adeno-associated virus）载体系统，将全长的抗肌萎缩蛋白递送到骨骼肌和心肌中。

具体而言，他们将全长的抗肌萎缩蛋白分裂成三个与断裂蛋白内含子（split intein）片段，这些片段与两对正交的断裂蛋白内含子（split intein）相连接，从而实现了全长的抗肌萎缩蛋白的高效组装。他们将这三个片段包装在趋肌性 AAV（MyoAAV4A）中，可恢复全长的抗肌萎缩蛋白在雄性mdx4cv小鼠骨骼肌和心肌中的表达。肌营养不良的肌肉肌浆膜上的抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物成分也得到了恢复。

用于组装全长抗肌萎缩蛋白的断裂蛋白内含子结构的设计和测试

图片来自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-50569-6

MyoAAV4A递送的全长抗肌萎缩蛋白能显著改善肌肉组织病理学、收缩力和整体强度，与微小抗肌萎缩蛋白基因疗法相当，但与微小抗肌萎缩蛋白基因疗法不同的是，它还能恢复mdx4cv小鼠心脏中缺陷的cavin 4定位和相关信号传导。

因此，他们的数据支持利用一种不依赖于突变的全长抗肌萎缩蛋白基因疗法治疗DMD的可行性，值得进一步临床开发。

Han 已经为他的三重腺相关病毒载体系统提交了临时专利申请，并正在与印第安纳大学创新与商业化办公室合作，推动该疗法走向市场。他还在寻求更多资金，以便DMD患者能够获得前景广阔的新治疗方案。

他说，“我相信，与目前可用的治疗方法相比，这种新的基因治疗方法能为患者带来显著的优势，我迫切希望这种方法能进入进一步的临床开发阶段。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Yuan Zhou et al. Systemic delivery of full-length dystrophin in Duchenne muscular dystrophy mice. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-50569-6.