《科学》重磅：直接“冰镇”神经，这种镇痛手段你想过吗？

据统计，世界上每五个成年人中，就有一人正在遭受疼痛折磨[1]。

阿片类药物可有效镇痛，但会引起呕吐、头晕及意识障碍，而且还有一定的成瘾性。

近年来，人们发现冷却神经可以抑制疼痛信号的传递，以物理方式实现镇痛，从而避免阿片类药品的不良影响。因此，这类技术具有极大的应用前景。

然而，受预冷液体和复杂设备等限制，如何在生物体中精准地实现神经局部冷却仍然是一大挑战。

近日，由美国西北大学John A. Roger教授和俄勒冈大学Jonathan T. Reeder助理教授领衔的研究团队，在著名期刊《科学》发表了重要研究成果[2]。

这个团队集成微流体和柔性电子技术，开发了一种微型可植入的冷却系统，为精准低温镇痛提供一种有效替代方案。值得一提的是，我国大连理工大学解兆谦教授是该文章的共同第一作者。

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人体组织在受到伤害时，会产生特定的电信号。疼痛信号经神经传入大脑，使人感知疼痛。

冷却神经可以有效降低神经组织中的代谢、电生成和离子活性，从而阻断信号传递，以抑制疼痛。当神经温度降至15℃时可阻断复合神经动作电位传递，而在5℃时可实现完全的神经阻滞[3]。

受上述理论启发，Roger团队提出了实现无药镇痛的新途径：在生物体内植入柔性电子装置对神经进行冷却（图1）。

图1. 冷却神经可消除神经电活动和疼痛信号。

该柔性电子装置由微流体系统和温度传感器组成，可在冷却神经同时测量神经周围的温度。值得一提的是，这个装置由完全可被生物吸收的材料组成，植入体内后可被吸收、降解，从而避免二次手术拆除。

研究人员利用这种材料良好的弹性并通过结构设计，使冷却装置的弹性模量与神经的弹性模量接近，并使这一装置的末端卷曲成筒状，无需缝合即可紧密贴合在神经表面，为神经提供高效的热交换面（图2）。

图2. 基于微流系统和温度传感器的柔性冷却器件。

从上图中可以看出，这个器件的宽度仅有数毫米。如此微小的装置是如何降温的呢？

Roger团队创新性地利用了蒸发吸热这一简单的物理现象，在微流体系统中注入沸点约30℃的全氟戊烷（PFP）作为冷却剂，并同时注入氮气控制其蒸发速度，从而实现温度可控的冷却。

在这一器件的末端还设有蒸发腔，当PFP和氮气同时流入这一密闭腔室时，液态PFP迅速蒸发，从而实现降温（图3 A和B）。PFP的蒸发速度决定了冷却的效果，而氮气和PFP间的流量比又决定了PFP的蒸发速度。液体PFP蒸发量越大，冷却温度越低。

Roger团队通过实验发现，当PFP流量较小时（摩尔流量比为0.1），液态PFP通过蛇形管后几乎完全蒸发，腔室回路中仅有少量液态PFP存留（图3 C）；而当PFP流量较大时（摩尔流量比为0.5），其主要以液态的形式通过环状流再次流出蒸发室（图3 D）。实验结果表明，通过调节PFP蒸发，可以在2分钟内将器件周围温度降至-20℃，同时器件自带的温度传导器也可对降温效果进行反馈。

图3. 微流体系统的冷却原理

由以上结果可知，该装置具有良好的降温效果。然而，过度冷却会损伤神经，因此，冷却的温度和时间必须被精准控制。那么，该装置是如何现实精准控温的？

Reeder等发现，通过调节流入蒸发腔的PFP与氮气的比例，可以精确地控制冷却效果。例如，在流入氮气的气压为90KPa的条件下，PFP与氮气的流量比为0.13时冷却效果最好，可将神经温度降至-1.4℃。

通过大量实验数据，Reeder等不仅掌握了PFP和氮气的摩尔流速与温度之间的关系，而且还通过不断调节PFP的流量实现了时间可控的复温。在此基础上，他们还展示了该装置的控温能力：被包裹的神经束温度被精准地维持在3℃长达15分钟（图4）。

图4. 精准控制温度的效能

除了精准的温度控制外，理想的装置还应将降温限制在神经局部，从而避免损伤神经旁的组织器官。不过，Roger团队开发的这个装置可以在无需额外保温层的情况下，将降温限制在很小的范围内。

为了展示该装置的局部控温能力，Reeder等在实验中考虑了3种可能的放置方式：卷曲后垂直放置（图5A）、卷曲后水平放置（图5B），以及平铺（图5C）。

实验结果显示，在前两种情况中，降温均被局限在器件末端的筒状内部，而第三种情况下，降温范围与蒸发腔的位置重合（图5D-F）。此外，他们还进一步采用三维有限元分析，验证了实验中所测得的局部降温效果（图5G-I）。

图5. 该柔性器件可实现精准的局部冷却

作为本研究的亮点之一，Roger团队也通过动物实验验证了该装置的镇痛效果。为此，他们建立了选择性神经损伤模型（SNI）。

SNI是一种神经损伤致痛敏的动物模型，其特点是机械性痛觉敏感出现早、持续时间长，是常用的疼痛模型之一。Reeder等在SNI小鼠的一侧坐骨神经上包裹该装置，对其进行降温并测量神经肌肉的信号传导。

胫骨前肌的肌电图（EMG）显示：当神经温度从31℃降至5℃时，EMG信号振幅降低且延迟增加；而伴随着复温，神经电活动的振幅及传导频率也随之恢复（图6）。

图6. 冷却神经可降低神经信号振幅并延迟传导

Reeder等进一步采用该模型进行长期实验来评估该器件的镇痛效果。为了在自由活动的小鼠上植入该装置，他们设计了一种头帽，以集成温度信号的采集和流体的输入与输出功能。

在使用柔性冷却装置包裹SNI小鼠的患侧坐骨神经后，Reeder等将线管经脊柱皮下连接到头帽以对外界进行交互。利用这一模型，他们开展了机械痛觉敏感实验。

实验数据显示，当将SNI小鼠的患侧坐骨神经从36℃冷却到10℃时，让小鼠产生痛觉的机械荷载阈值提高了6倍，而未植入冷却装置的一侧对机械荷载的敏感性则没有改变（图7）。上述数据展示了该装置良好的镇痛效果。

图7. 冷却坐骨神经可有效镇痛

在《科学》同期发布的评论性文章中，斯坦福大学材料系洪国松教授高度称赞了该项研究[4]，他认为这种可穿戴的冷却设备有助于实现即时镇痛，为按需止痛提供了一种非阿片类药物替代方式，可以实现长期的按需疼痛管理。

实际上，除了用于镇痛之外，这一技术也为神经科学研究提供了新型的技术手段。例如，可用于大脑皮质的高精度冷却，用于控制灵长类动物的脑神经活动等。

参考文献

[1]Goldberg D S, McGee S J. Pain as a global public health priority[J]. BMC public health, 2011, 11: 770.

[2]Reeder J T, Xie Z, Yang Q, et al. Soft, bioresorbable coolers for reversible conduction block of peripheral nerves[J]. Science (New York, N.Y.), 2022, 377(6601): 109–115.

[3]Morgan T, Zhang Y, Pace N, et al. Thermal block of mammalian unmyelinated C fibers by local cooling to 15-25°C after a brief heating at 45°C[J]. Journal of Neurophysiology, 2020, 123(6): 2173–2179.

[4]Jiang S, Hong G. Cooling the pain[J]. Science (New York, N.Y.), 2022, 377(6601): 28–29.