Mol Cell：基因组的重新折叠或会促进癌细胞对癌症疗法产生耐受性

2022年3月14日 讯 /生物谷BIOON/ --染色质错误折叠参与到了癌症的发病机制中，然而其在癌症对疗法耐受性发生过程中所扮演的关键角色，研究人员并不清楚；由于基因突变会导致药物耐受性发生；近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“EBF1 nuclear repositioning instructs chromatin refolding to promote therapy resistance in T leukemic cells”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种重要的非遗传性适应性，其或能驱动T细胞白血病（一类白细胞癌症）对靶向性疗法产生耐药性。

基因组的重新折叠或会促进癌细胞对癌症疗法产生耐受性。

图片来源：Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania

如果我们将包装在单个细胞中的DNA纤维拉长的话，其从头到尾将会达到6英尺长，这就像将两倍曼哈顿大小的纱线球塞进一个网球中，这条链必须折叠地恰到好处才能使得细胞正常发挥功能，而基因组的折叠错误与多种疾病有关，包括癌症等。研究者R. Babak Faryabi教授说道，基因组折叠控制者基因在细胞空间中的位置，其对于适当控制基因活性非常重要，T型白血病细胞能改变细胞中基因组的折叠从而适应靶向性疗法并逃避其抗癌效应。

癌细胞对癌症疗法产生耐受性的一个最常见的原因就是获得了新的遗传突变，从而就会使得癌细胞绕过疗法所产生的治疗效应；从另一方面来讲，表观遗传学的适应性就是对基因组的化学修饰和交替包装，这就会导致机体中不同类型的细胞产生，尽管其源自相同的遗传密码，这些适应性目前正在成为癌细胞对疗法耐受性发生同样重要的促成因素。

截至目前为止，研究人员尚不清楚是否以及癌细胞如何修饰基因组的折叠（基因活性的表观遗传调节子）从而对癌症药物产生一定的耐受性。文章中，研究者Faryabi及其同事利用最先进的技术对T型白血病细胞和及其对一类名为Notch抑制剂的药物的耐受性进行了生化和光学研究，Notch是T型白血病中最频繁发生突变的基因之一。

研究人员发现了对Notch抑制剂产生耐受性的细胞基因组折叠的广泛性改变，这些基因组折叠时间或能被转录因子EBF1的重新定位所驱动，EBF1是以牺牲T细胞为代价生成B细胞所需要的，将EBF1移动到癌变T细胞空间内的某个位置或会导致其激活，反过来，EBF1还会改变基因组其它部位的折叠，最终就会激活B细胞中的基因，同时在没有任何遗传突变的情况下赋予了癌细胞对Notch抑制剂的耐受性。

图片来源：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00058-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1097276522000582%3Fshowall%3Dtrue

本文研究结果的意义重大，研究人员以前所未有的细节理解了这种癌症类型发生表观遗传适应性背后的基础机制，因此，临床医生如今或许能利用这些研究结果来更好地识别出哪些患者会对疗法产生一定的耐受性，同时研究人员或能利用这些表观遗传学改变来补充当前的遗传性测试，从而全面实施针对病人的新型个体化疗法策略。在这种情况下对病人的基因组进行测序或许并不会得到什么信息，然而目前研究人员能利用当前开发的技术来分析患者机体细胞中基因的位点，并有可能预测患者机体细胞对疗法所产生的反应行为。

综上，本文研究结果表明，谱系决定转录因子或能指示基因组拓扑学结构的改变，从而就能作为一种靶向性疗法耐受性中表观遗传学适应性的驱动因素。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yeqiao Zhou，Jelena Petrovic，Jingru Zhao, et al. EBF1 nuclear repositioning instructs chromatin refolding to promote therapy resistance in T leukemic cells, Molecular Cell (2022). DOI:10.1016/j.molcel.2022.01.015