《癌细胞》：让“翻译错误”要了癌细胞的命！最新研究发现，靶向TYW2可使癌细胞在翻译过程中产生“框外肽”，增强自身免疫原性

以色列魏茨曼科学研究所团队在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果[1]，证实可通过靶向转运核糖核酸（tRNA）修饰蛋白TYW2，诱导癌细胞发生翻译失调，产生具有免疫原性的“框外肽段”（out-of-frame peptides），进而使CD8⁺T细胞更好地识别并消灭癌细胞，TYW2表达水平也被证实与黑色素瘤患者对PD-1抑制剂治疗的应答相关。

一图总结论文核心内容

其实翻译过程出现错误，也算是癌细胞的普遍特征，只不过从癌细胞的角度来看，这些错误可能是为了自身疯狂增殖、适应肿瘤微环境等目的，但从抗癌治疗角度来看，就要让这些翻译错误“为我所用”，而tRNA已经被认为是双方争夺的重要阵地之一[2]，所以以色列研究者们就尝试以TYW2这个tRNA修饰蛋白为研究目标，看看敲除它会对癌细胞有何影响。

用CRISPR敲除黑色素瘤细胞的TYW2后，研究者们不仅观察到由TYW2调控的tRNA相应修饰（苯丙胺酸tRNA的37位鸟苷被羟基化或过氧化，简称yW37修饰）消失，且癌细胞内的程序性核糖体移码（PRFs）发生率明显上升，意味着mRNA的翻译产物将与正常时不同，出现大量可读框外的片段，而这正是因为yW37修饰消失，使核糖体在特定密码子的停留时间显著延长。

TYW2缺失会使癌细胞PRFs发生率增加

而因翻译过程出错产生的各种“缺陷产物”，如框外肽段往往就会被细胞内的HLA分子呈递而具有免疫原性。研究者们进行的免疫肽组学分析证实，敲除TYW2确实使黑色素瘤细胞内产生了大量框外肽段，它们也会被细胞内源性HLA分子呈递，连降解产物也和正常癌细胞有明显差异。那么从理论上说，这些框外肽段就可能具有免疫原性，或可激活免疫应答。

敲除TYW2后产生的框外肽段被证实具有免疫原性

接下来，研究者们将健康人的外周血单个核细胞（PBMCs）与已装载框外肽段的树突状细胞进行共培养，证实近一半被分离的框外肽段（11种中的5种）足以显著激活CD8⁺T细胞，且它们的免疫原性甚至高于有着相同突变的已知新表位（neoepitope）。既然如此，照理来说TYW2缺失就会使免疫系统更好地监视和杀伤癌细胞，从而抑制肿瘤生长。

后续实验也证实，被敲除TYW2的黑色素瘤细胞在模型小鼠体内增殖速度明显较野生型更慢，且该效应依赖于小鼠免疫系统健全；敲除TYW2肿瘤内的CD8⁺T细胞浸润显著增多，PD-1抑制剂也因此有更好的疗效。来自人类黑色素瘤患者的数据也证实，肿瘤低表达TYW2与患者生存预后更好、免疫治疗应答率更高相关，且TYW2的影响与肿瘤突变负荷（TMB）无关，而与免疫应答激活基因高表达显著相关。

敲除TYW2可有效激活CD8⁺T细胞免疫应答抑癌

总而言之，本次研究至少确证了TYW2作为增效免疫治疗干预靶点的价值，至于能不能在癌细胞翻译调控因子中翻出更多类似的靶点，就要看后续研究的成果啦。