STM：放疗剂量高低搭配，激活更强免疫应答！研究提出利用“放疗剂量异质性”配合免疫治疗的新策略

近日，美国威斯康星大学研究团队在《科学·转化医学》期刊发表的研究成果[1]，就提出了一种激活免疫应答的全新放疗策略，核心就在于“瘤内放疗剂量异质性”：以不同剂量而非同一剂量的放疗照射肿瘤不同部位，能更好地发挥放疗激活免疫应答的效应，从而有效配合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗！

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近些年来的许多实验室研究已经揭示，高、中、低剂量的放疗对抗肿瘤免疫应答各有各的好处，高剂量放疗最好理解，直接把癌细胞干掉、释放大量新抗原嘛；中等剂量放疗则可能迫使癌细胞激活STING-干扰素应答通路，亲手按下启动免疫应答的“自杀按钮”[2]，低剂量放疗的能耐也很大，甚至足以单独逆转免疫冷肿瘤的微环境“免疫沙漠”[3]。

话虽如此，目前放疗与精准治疗手段联合使用的临床研究中，主要看的还是放疗的直接杀伤效应，所以放疗剂量普遍比较高（40-60 Gy），且照射肿瘤各处都是同一剂量，中低剂量放疗的理论优势还没转化成实效，所以威斯康星大学的研究者们才想试一试不同剂量放疗联合使用，也就是“放疗剂量异质性”会不会更有优势。

研究者们选用了ICIs治疗黑色素瘤小鼠的经典模型，对实验组使用高剂量率（HDR）近距离放疗，直接达成“瘤内剂量异质性”的效果，而对照组采用常规外照射放疗（EBRT, 8 Gy），分别配合PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂“双免疫方案”治疗。初步实验结果表明，与EBRT、ICIs治疗或EBRT+ICIs联合方案相比，2 Gy的近距离放疗配合ICIs效果最好，完全缓解率达63%，而且能同时抑制原发肿瘤和继发灶，显著延长小鼠的生存时间。

把实验对象换成膀胱癌模型小鼠时，研究者们得到的结论也相同，随即研究者们又尝试用EBRT模拟近距离放疗的效果，实现对瘤内不同部位的不同剂量放疗（肿瘤远端20 Gy、近端2 Gy，中心部位8-10 Gy），联合ICIs治疗的效果与近距离放疗+ICIs不相上下，这就证实了“瘤内剂量异质性”放疗的含金量，而且低/中/高三种剂量还缺一不可。

放疗剂量异质性可有效促进抗肿瘤免疫应答

接下来就是机制分析了，研究者们首先发现，“瘤内剂量异质性”放疗使肿瘤内基因表达发生了有空间异质性的改变，T细胞浸润变化也呈现与基因表达一致的异质性，中等剂量照射部位的T细胞浸润增多最明显，瘤内浸润的抗癌表型中性粒细胞和单核细胞也显著增加；与统一高剂量放疗组相比，低剂量放疗区域中的树突状细胞，还能成功经未受损的淋巴管返回肿瘤引流淋巴结（tdLN），它们带回的肿瘤抗原能有效扩增肿瘤反应性CD8⁺T细胞。

瘤内剂量异质性放疗可显著改善多种免疫细胞浸润和树突状细胞返回tdLNs

“瘤内剂量异质性”放疗对T细胞的影响还远不止于此，T细胞亚群分析显示，浸润到肿瘤内的CD8⁺效应T细胞占比大增，细胞毒性功能相关的细胞因子表达也显著上调，而耗竭CD8⁺T细胞基本被清除，同时1型辅助性CD4⁺T细胞也显著增多，与CD8⁺效应T细胞共同形成了抗肿瘤免疫记忆，这些积极变化就能解释“瘤内剂量异质性”放疗+ICIs的疗效更好了，现今的放疗技术也足以在临床研究中复现实验条件，不知道未来成果如何呢~

瘤内剂量异质性放疗可显著改善CD8⁺T细胞的浸润和功能状态

参考文献：

[1]Jagodinsky J C, Vera J M, Jin W J, et al. Intratumoral radiation dose heterogeneity augments antitumor immunity in mice and primes responses to checkpoint blockade [J]. Science Translational Medicine, 16(765): eadk0642.

[2]Deng L, Liang H, Xu M, et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing promotes radiation-induced type I interferon-dependent antitumor immunity in immunogenic tumors[J]. Immunity, 2014, 41(5): 843-852.

[3]Herrera F G, Ronet C, Ochoa de Olza M, et al. Low-dose radiotherapy reverses tumor immune desertification and resistance to immunotherapy[J]. Cancer Discovery, 2022, 12(1): 108-133.