武汉大学中南医院研究者们揭示了肺癌铁死亡相关治疗的潜在靶点

肺癌是癌症相关死亡的首要原因，在中国和世界范围内，发病率还在进一步上升。肺腺癌(LUAD)是最常见的肺癌病理类型。基因(如P53突变)和表观遗传(如组蛋白修饰、DNA或RNA甲基化、非编码RNA表达)的改变是肺癌发生和发展的两个关键驱动因素。

基于基因和表观遗传学改变发现新的生物标志物和可操作的药物靶点方面取得了很大进展，然而，肺癌的总体5年生存率仅为20%左右。迫切需要新的治疗目标和策略。

长非编码RNA(LncRNAs)是指转录产物的长度大于200个核苷酸，没有蛋白质编码能力。LncRNAs通过与细胞中的生物分子(如蛋白质、rna或dna)相互作用，在转录前、转录和转录后水平调节基因表达，从而调控肿瘤的增殖、侵袭、迁移、血管生成、免疫逃避和其他癌症标志。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05880-3

近日，来自武汉大学中南医院研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“Downregulation of N6-methyladenosine-modified LINC00641 promotes EMT, but provides a ferroptotic vulnerability in lung cancer”的文章，该研究发现证实LINC00641是通过抑制EMT而抑制肿瘤的。另一方面，LINC00641的低表达导致了肺癌细胞的铁死亡易感性，这可能是肺癌铁死亡相关治疗的潜在靶点。

肺癌预后差，缺乏有效的治疗方法。靶向铁死亡是一种很有前途的癌症治疗新策略。LINC00641已经参与了几种癌症的研究，然而，它在肺癌治疗中的具体作用在很大程度上仍不清楚。

在本研究中，研究者报告了LINC00641在肿瘤组织中下调，其下调与肺腺癌的不良预后有关。LINC00641主要定位于细胞核，并被M6A修饰。核M6A阅读器YTHDC1通过影响LINC00641的稳定性来调节其表达。

研究者证明了LINC00641在体外通过抑制肺癌的侵袭和侵袭，在体内通过抑制转移而抑制肺癌。LINC00641基因敲除可上调HUR蛋白水平(尤其是胞浆中的HUR蛋白)，进而稳定N-钙粘蛋白的mRNA水平，最终促进EMT。有趣的是，肺癌细胞中的LINC00641基因敲除增加了花生四烯酸的代谢，并提高了铁死亡的敏感性。

工作机制图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05880-3

综上所述，本研究表明M6A修饰的LINC00641在LUAD中表达下调，并通过抑制EMT而发挥肿瘤抑制作用。LINC00641的低表达也传达了肺癌细胞的铁链易感性。这些发现突出了LINC00641作为肺癌的潜在生物标志物和治疗靶点的潜力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shu Xi et al. Downregulation of N6-methyladenosine-modified LINC00641 promotes EMT, but provides a ferroptotic vulnerability in lung cancer. Cell Death Dis. 2023 Jun 13;14(6):359. doi: 10.1038/s41419-023-05880-3.