阻断PCOS跨代遗传！陈子江/赵涵/赵世刚团队证实，热量限制可修复卵母细胞表观遗传异常

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性最常见的代谢和生殖内分泌疾病，具有显著的遗传性。之前的研究显示，母体异常激素环境（例如雄激素水平过高）可能导致后代出现 PCOS 表型。然而，卵母细胞在介导这种遗传性中的独立作用尚不清楚。

山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士、赵涵教授、赵世刚教授等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上在线发表了题为：Caloric restriction prevents inheritance of polycystic ovary syndrome through oocyte-mediated DNA methylation reprogramming 的研究论文。

该研究表明，热量限制（Caloric restriction，CR）通过卵母细胞DNA 甲基化重编程，阻止多囊卵巢综合征（PCOS）的跨代遗传。

在这项研究中，研究团队利用体外受精-胚胎移植等实验，证明了产前雄激素暴露（PNA）小鼠（F1 代）的卵母细胞会将 PCOS 样性状（包括代谢异常和生殖异常）遗传到 F2 和 F3 代，证明了卵母细胞能够独立介导 PCOS 的跨代遗传。

接下来，研究团队对产前雄激素暴露（PNA）小鼠（F1 代）进行连续 6 周的热量限制饮食干预（减少 20% 的热量摄入），结果显示，亲代热量限制导致其后代（F2 和 F3 代）的代谢和生殖表型显著改善。

从机制上来说，热量限制逆转了 PNA 小鼠卵母细胞中的异常甲基化模式，尤其是胰岛素分泌通路（例如 Adcy3、Gnas 和 Gck 基因 ，它们的甲基化水平恢复，改善了胰岛 β 细胞功能）和 AMPK 信号通路（例如 Srebf1 基因，其甲基化水平恢复，减少了脂肪堆积）。

此外，研究团队还在临床 PCOS 患者中验证了上述发现，PCOS 患者的胚胎基因组存在与小鼠模型一致的甲基化异常改变，而进行热量限制干预后，相关通路的基因甲基化异常得到修复。

图源自：Cell Metabolism

总的来说，这些发现阐明了热量限制（CR）通过甲基化重编程在预防 PCOS 跨代遗传中的重要作用，强调了 PCOS 患者的孕前代谢管理（例如进行热量限制）可能通过修复卵母细胞的表观遗传异常，降低后代的 PCOS 风险。此外，该研究也揭示了胰岛素分泌通路和 AMPK 信号通路基因的甲基化水平是 PCOS 的潜在干预靶点。

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2025 年 2 月 12 日，山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士、赵涵教授、张玉青副研究员等在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Transgenerational inheritance of diabetes susceptibility in male offspring with maternal androgen exposure 的研究论文。

该研究发现，母体的雄激素暴露通过改变雄性后代精子的 DNA 甲基化模式，导致胰腺 β 细胞功能障碍，进而增加糖尿病的发病风险，且这种风险能够在雄性后代中跨代遗传。而热量限制（CR）和二甲双胍（Metformin）治疗可以逆转母体雄激素暴露引起的代谢紊乱，并阻止其跨代传递，为预防和治疗代谢疾病提供了新策略。

这项研究揭示了母体雄激素暴露对雄性后代的代谢健康的跨代影响，强调了孕期激素环境对后代长期健康的重要性。该研究还提出了通过热量限制和二甲双胍干预来恢复精子中的 DNA 甲基化模式，从而预防代谢疾病跨代遗传的可行性，为未来的临床干预提供了新思路。