PNAS：揭示狡猾的胰腺癌通过降解胶原蛋白构建保护性屏障机制

在一项新的研究中，来自纽约大学格罗斯曼医学院等研究机构的研究人员发现在存在胰腺肿瘤的情况下，某些免疫细胞会将结构蛋白分解成触发致密组织构建的分子，而这种致密组织已知是治疗上的一个障碍。相关研究结果于2022年4月4日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Metabolic reprogramming of tumor-associated macrophages by collagen turnover promotes fibrosis in pancreatic cancer”。

这项新的研究聚焦于支持器官和帮助重建受损组织的致密蛋白网络。作为这种致密蛋白网络的主要组成部分，胶原蛋白纤维不断地被分解和替换以保持抗拉强度，并作为伤口愈合过程的一部分。

过去的研究已表明称为巨噬细胞的免疫细胞促进了一个称为结缔组织增生（desmoplasia）的过程，这是由隔绝胰腺癌的胶原蛋白的异常周转和过度沉积造成的。在这种环境中，巨噬细胞也通过一种叫做甘露糖受体（MRC1）的蛋白的作用来吞噬和分解胶原蛋白。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

这项新的研究发现降解的胶原蛋白增加了精氨酸的数量，这种氨基酸被一氧化氮合酶（iNOS）用来产生称为活性氮（RNS）的化合物。这些作者表示，这反过来又导致邻近的、支持性的星状细胞（stellate cell）在肿瘤周围建立基于胶原蛋白的网络结构。

论文第一作者Madeleine LaRue博士说，“我们的结果揭示了胰腺肿瘤如何对巨噬细胞进行编程使之促进纤维化屏障的构建。这种分子框架可以用来对抗肿瘤周围结构组织中的促癌变化。”

胰腺癌是美国癌症相关死亡的第三大原因，其五年生存率为10%。胰腺癌仍然难以治疗，这在很大程度上是由于肿瘤周围有广泛的纤维化组织网络。这种网络不仅阻碍了治疗方法的进入，而且还促进了侵袭性生长。

在这项新的研究中，实验表明，在含有营养物的培养皿中生长的巨噬细胞进入癌症耐受状态（M2），即转变为M2巨噬细胞，比攻击癌细胞的巨噬细胞（M1）分解更多的胶原蛋白。此外，这些作者通过一系列测试证实，M2巨噬细胞具有更高水平的产生活性氮的酶，比如iNOS。

为了在活小鼠身上证实这些发现，这些作者将“预先喂食”胶原蛋白或保持未喂食状态的星状细胞与胰腺癌细胞一起植入实验小鼠的侧部中。他们观察到，在胰腺癌细胞与预先用胶原蛋白处理的星状细胞共同植入的肿瘤中，肿瘤内胶原蛋白纤维的密度增加了100%。

重要的是，这项新的研究首次证实胰腺癌细胞附近的巨噬细胞，不仅吸收和分解更多的胶原蛋白，作为清除促进异常生长的蛋白的一部分，而且还被这种清除所改变，以至于它们的能量处理系统（代谢）遭受重编程，为纤维化的堆积提供信号。

论文通讯作者Dafna Bar-Sagi博士说，“我们的团队发现了一种将胶原蛋白周转与胰腺肿瘤周围治疗抵抗性环境的建立联系起来的机制。由于这种密集的环境是胰腺癌如此致命的一个主要原因，因此需要更好地了解蛋白清除和建立保护屏障之间的联系，以改善对这种毁灭性的恶性肿瘤的治疗。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Madeleine LaRue et al. Metabolic reprogramming of tumor-associated macrophages by collagen turnover promotes fibrosis in pancreatic cancer. PNAS, 2022.

Pancreatic Cancer Cells Harness Tissue Turnover to Build Protective Barriers
https://nyulangone.org/news/pancreatic-cancer-cells-harness-tissue-turnover-build-protective-barriers