Nature Genetics:科学家揭示DNA甲基转移酶3A介导的DNA甲基化在雄性不育中的新机制

甲基化指 DNA 的化学修饰，这种修饰发生在 DNA 序列的数百万个位置上。直到现在，科学家们相信这种表观遗传学的现象减少了一些基因的表达。 DNA甲基化是哺乳动物发育过程中一个关键的表观遗传标记。启动子甲基化提供的稳定长期的抑制模式在体细胞组织中的变化很小。这种调控模式主要适用于反转录转座子控制和组成型抑制少数基因。

DNA甲基化在精子发生中发挥着关键作用，DNA甲基转移酶3A（DNA methyltransferase 3A，DNMT3A）的突变可导致小鼠雄性不育的发生。近日，法国巴黎文理研究大学的研究团队在《Nature Genetics》发表了题为“DNMT3A-dependent DNA methylation is required for spermatogonial stem cells to commit to spermatogenesis”的文章。

研究人员报道了精子发生过程中雄性生殖细胞的甲基化图谱及功能分工。研究发现，尽管DNA甲基转移酶3C（DNMT3C）对于防止反转录转座子干扰减数分裂至关重要，但DNMT3A介导的DNA甲基化广泛存在于雄性生殖细胞基因组中，并调控精原干细胞（spermatogonial stem cell，SSC）的可塑性。该研究通过单细胞RNA测序和染色质状态分析重建发育轨迹，发现DNMT3A突变的SSC只进行自我更新，而不再进行与虚假增强子激活相关的分化，从而强制执行不可逆的干细胞基因程序。

研究人员通过DNA甲基化分析和单细胞RNA测序等生物信息学分析发现DNMT3A可以对雄性小鼠生殖细胞基因组进行广泛的甲基化修饰，而不影响精子发生过程中的反转录转座子的沉默。研究人员通过生殖细胞时间轨迹分析和ChIP seq测序分析等研究发现，DNA甲基化能够通过限制增强子的活性来调控SSC的可塑性。

研究发现DNMT3A突变体只能够完成第一波精子的发生并伴随着生殖细胞数量的减少，暗示了SSC依赖的精子发生受损。研究表明，DNMT3A介导的DNA甲基化是SSC实现精子形成所必需的。