Natue重磅发现：癌细胞向T细胞转移突变线粒体，毒害免疫系统，实现癌症免疫逃逸

日本千叶大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表题为：Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment 的研究论文。

该研究发现，癌细胞通过转移突变线粒体来毒害和攻击免疫细胞（T 细胞）。这就像是癌细胞散发了某种神奇的、以前从未被描述的“癌污染”，通过影响免疫细胞而抑制机体的免疫防御，从而帮助肿瘤实现免疫逃逸。

癌细胞通过各种机制逃避免疫监视，包括产生免疫抑制分子和创造有利肿瘤微环境（TME）以促进肿瘤进展。值得注意的是，肿瘤微环境中的代谢重编程和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中的线粒体功能障碍会损害抗肿瘤免疫反应。

有趣的是，不同细胞之间会发生线粒体转移，并改变受体细胞中的线粒体代谢。有研究表明，细胞外囊泡（EV）可以通过囊泡-细胞融合事件在不同细胞间转运线粒体。因此，线粒体可以通过肿瘤微环境从癌细胞转移到其他宿主细胞，例如 T 细胞，但我们这一过程的的发生率、详细机制以及其对抗肿瘤免疫的影响尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队从癌症患者中采集了肿瘤样本，并将每个患者的癌细胞的线粒体与其肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的线粒体进行基因组序列的比对。他们惊讶地发现，在三名肿瘤患者中，癌细胞和 TIL 都携带具有相同突变的线粒体。这一现象表明，这种畸变的线粒体很可能是从癌细胞转移到 T 细胞的。

癌细胞和 TIL细胞 共享 mtDNA 突变的线粒体

为了进一步证明这一猜想，研究团队对癌细胞进行了基因工程改造，使其线粒体携带荧光蛋白。将改造的癌细胞与 TIL 共培养时，这些 TIL 细胞在 24 小时后可以观察到发光的线粒体。到 15 天时，一些 TIL 细胞中的线粒体几乎完全被来自癌细胞的线粒体所取代。

mtDNA 突变的线粒体从癌细胞转移到 TIL，并逐渐取代 TIL 中的天然线粒体

值得一提的是，通常情况下，TIL 细胞中的线粒体很容易通过活性氧进行线粒体自噬。然而，从癌细胞转移而来线粒体不会发生线粒体自噬。研究团队发现，这是由于线粒体自噬抑制分子造成的，这些分子附着在癌细胞的线粒体上并一起转移到 TIL 细胞中，导致线粒体替换。

研究团队在细胞模型中发现，这些被“癌污染”的 TIL 细胞分裂能力变差，并且更有可能进行细胞“自杀”。在癌症小鼠模型中，吸收了外来线粒体的 TIL 细胞表现出 T 细胞耗竭的迹象，这意味着它们的癌细胞杀伤能力大大下降。

来自癌细胞的突变线粒体能够抵抗线粒体自噬

进一步研究表明，从癌细胞获得突变线粒体的 TIL 细胞表现出代谢异常和加速衰老，存在效应功能和记忆形成缺陷。这反过来又导致体外和体内抗肿瘤免疫力受损。因此，肿瘤组织中存在线粒体基因组（mtDNA）突变，是癌症患者对免疫检查点抑制剂治疗的不良预后的因素。

研究团队表示，癌细胞通过肿瘤微环境将突变的线粒体转移到免疫细胞中，这种功能失调的线粒体会“毒害”免疫细胞，从而抑制机体的免疫防御机制，促进癌细胞的免疫逃逸。

mtDNA 突变的线粒体转移抑制了体内的抗肿瘤免疫

此外，研究团队使用一种名为 GW4869 的化合物阻止癌细胞释放细胞外囊泡，结果显示，从癌细胞到 TIL 细胞的线粒体转移显著减少，这种干预有助于防止 TIL 细胞摄取来自癌细胞的线粒体，改善其能量产生，减少耗竭，使其拥有更好的免疫功能。这种干预还恢复了免疫检查点抑制剂的有效性，尤其是在线粒体转移水平高的肿瘤中。这些发现表明，靶向癌细胞的细胞外囊泡可能是对抗癌症免疫逃逸的一种有希望的策略。

总的来说，这项发表于 Nature 的研究揭示了一种以前未知的、帮助癌细胞癌细胞实现免疫逃逸的线粒体转移机制，强调了线粒体健康在疾病生物学中的重要性。这将激励科学家们进一步研究癌症的发生发展过程中的线粒体动态变化，并有助于未来癌症免疫疗法的发展。