Science：揭示全能性先驱因子Nr5a2激活受精卵基因组机制

精子使卵子受精是新生命的开始。母体和父体的遗传信息，共同储存了有机体的身体构造，在受精后结合在一起。

然而，在这个生命的早期阶段，DNA在细胞核中仍处于非活性状态。虽然受精卵细胞的第一次分裂是在储存在卵子中的母体因子的帮助下进行的，但是新的胚胎产物的合成对于胚胎的进一步发育是必要的，这需要接触到胚胎DNA。在一项新的研究中，德国马克斯普朗克生物化学研究所的Kikuë Tachibana和她的研究团队证实全能性先锋因子Nr5a2激活了胚胎DNA。相关研究结果于2022年11月24日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Zygotic genome activation by the totipotency pioneer factor Nr5a2”。

生命的开始是生物学中一个迷人的过程。雌性卵细胞通过与雄性精细胞的融合而受精。从这个胚胎的第一个细胞开始，整个有机体就可以发育。受精卵的DNA上发生了什么分子过程，使这个受精卵细胞有可能产生一个新的有机体？Tachibana团队一起利用小鼠模型研究这个问题。

众所周知，所谓的先锋因子会与不活跃的DNA的特定区域结合，以激活它们。在受精卵细胞中找出这些先锋因子是什么，是这项新研究的主题。

Tachibana说，“这项新研究的核心团队由胚胎学、生物化学、生物信息学、显微镜和基因组学方面的专家组成。我们一起能够在基因组中发现线索，发现转录因子Nr5a2，并研究它在细胞内部和外部的作用机制。”

从DNA到蛋白

DNA的基本构成单元---腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）---像图书馆一样编码了有机体内存在的所有蛋白的蓝图。通过一种称为转录的过程，某些称为基因的DNA区域被读取并转录为信使RNA（mRNA）。随后，细胞中的核糖体基于mRNA指令合成蛋白。细胞结构、通道、信号分子或分子机器等都是根据这些mRNA指令建立的。

论文共同第一作者、马克斯普朗克生物化学研究所分子生物学家和生物信息学家Siwat Ruangroengkulrith解释说，“遗传信息并不能在细胞核中自由获取。它以长长的DNA链的形式存在，DNA链缠绕在称为组蛋白的小包装蛋白上，像一串念珠那样。DNA和组蛋白相互缠绕，以至于DNA链被缩短高达4万倍。这就是为什么我们可以在显微镜下看到DNA是染色体，都是因为组蛋白的这种压缩作用。”

全能性先锋因子Nr5a2

先锋因子具有与紧密压缩的DNA结合的能力。它们属于转录因子的大家族。它们与DNA上的特定序列模式结合，从而对基因序列进行转录。

论文共同第一作者、马克斯普朗克生物化学研究所显微镜和生物信息学专家Imre Gáspár解释说，“我们为胚胎中产生的早期mRNA分子寻找共同的序列模式，并且能够找到几个序列基序。我们发现的序列基序相互接近，形成了一个所谓的超级基序（supermotif）。这个新发现的超级基序类似于已知的序列基序SINE B1元件，与人类基因组中高度保守的ALU元件有非常密切的关系。这些元件也被称为‘跳跃基因’，因为它们可以在某些细胞阶段（比如早期胚胎）从基因组的一个位置移动到另一个位置。”

Nr5a2结合这个超级基序。论文共同第一作者、马克斯普朗克生物化学研究所胚胎学家Johanna Gassler说，“最初，Nr5a2是在肝脏中发现的。在发育生物学领域，人们知道Nr5a2在胚胎植入的后期阶段很重要。Nr5a2在受精后究竟有多重要还不知道。在我们的实验中，我们能够发现一旦Nr5a2被阻断，大多数早期胚胎mRNA分子就不再产生。此外，胚胎的进一步发育也受到了抑制。这表明，Nr5a2在胚胎发育的最早阶段发挥着核心作用。”

利用最新的生化和基因组方法，这些作者测试了Nr5a2在早期发育中如何发挥功能。论文共同第一作者、马克斯普朗克生物化学研究所生物化学家Wataru Kobayashi解释说，“我们通过实验证实Nr5a2可以打开不活跃的DNA区域，使更多的DNA区域可用于后续的转录过程。”因此，受精卵基因组在两细胞阶段被激活，胚胎最终发育成一个完全有活力的有机体。

Tachibana说，“发现Nr5a2是驱动基因组激活的一种关键因子是实现对生命开始的机制理解的一个重要步骤。同样清楚的是，一定还有其他有待确定的促进因子。到目前为止，我们的研究提供了一个概念框架，可以解释转录激活如何在早期胚胎中强有力地发生，以确保胚胎发育成为一个完整的有机体。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Johanna Gassler et al. Zygotic genome activation by the totipotency pioneer factor Nr5a2, Science, 2022, doi:10.1126/science.abn7478.