Molecular Cancer: 由CircAXIN1编码的新蛋白AXIN1-295aa激活Wnt/β-catenin信号通路促进胃癌进展

环状RNA(CircRNAs)是一类具有共价闭环结构的转录本。它们没有5‘到3’的极性或Polya尾巴。大多数CircRNA是由外显子的后向剪接产生的，这是一种非规范的剪接过程。CircRNA以组织特异性、发育阶段特异性和疾病特异性的方式表达。它们被认为是微RNA海绵、转录调节剂和介导蛋白质相互作用或定位的支架。

由于缺乏有效的早期诊断工具，胃癌在中国和世界范围内死亡率很高。CircRNA的高度稳定性使其成为早期诊断的分子生物标志物。Wnt/β-catenin信号通路在正常胚胎发育、组织分化、动态平衡和肿瘤发生中起重要作用。在大多数癌症中观察到Wnt信号的突变，因为它是细胞存活所必需的。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01457-w

虽然环状RNA在几十年前就被发现了，但直到最近平行测序的进展和应用，它才被忽视。此后的研究表明，CircRNA是保守的、丰富的，在真核细胞中广泛存在，在那里它们起着重要的调节作用。除了作为microrna海绵和与蛋白质复合物相互作用外，CircRNAs还被发现具有编码潜力。植物初级基因miR171b和miR165a翻译的调节肽可以延缓根的发育。在本研究中，作者发现CircAXIN1编码新的蛋白AXIN1-295aa，促进胃癌的进展。

在筛选具有编码潜能的功能性CircRNA时，必须考虑几个标准。首先，CircRNA在GC中的差异表达水平相对较高，这使得它很容易被检测到。其次，CircRNA必须包含一个完整的ORF，并且这个ORF应该跨越连接位点。第三，父母的基因与癌症的发生有关。越来越多的数据表明，CircRNA的功能与其亲本基因高度相关。第四，被预测编码蛋白质的CircRNA并不一定表达该蛋白质。必须使用实验工具来验证CircRNA的实际蛋白质表达。

在寻找潜在的编码CircRNA的过程中，作者只考虑了跨越连接的ORF，因为只有它们才能与那些从其线性对应物编码的肽区分开来。然而，也可能从CircRNA翻译出跨越连接的ORF以外的多肽。作者也使用核糖体测序来寻找编码的Circrna；然而，作者发现CircAXIN1的连接位点没有与核糖体结合，这可能是由于核糖体轮廓测序中核糖体保护的特定连接位点的条件过于严格所致。

这些新蛋白的功能在很大程度上仍不清楚。大多数由CircRNA翻译而来的蛋白质与它们的亲本基因编码的蛋白质共享其N端，从而为亲本蛋白产生诱饵或竞争对手。作者推测，从早期的长期炎症、肠上皮化生、原位癌到远处转移，CircRNA的翻译可能在癌症的发展过程中得到增强。这一假说值得进一步研究。

结果的图形摘要

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01457-w

通过直接结合所有其他核心成分，即β-catenin、Apc、CKα和Gsk3β，AXIN1充当Wnt途径破坏复合物的中心支架。作者认为AXIN1295aa与β-catenin和Gsk3β是通过与ApC结合而间接结合的。本研究假设AXIN1-295aa饱和了可用的APC，使得AXIN1、CKα和GSK3β不能形成正常的破坏复合体。β-catenin随后移位到细胞核并激活下游基因。

CircRNA的高度稳定性使其成为一个很好的候选生物标记物。此外，作者还发现CircAXIN1在胃癌组织中的表达明显高于正常组织，并且与肿瘤浸润深度、分化程度、肿瘤分期和淋巴结转移有关，提示CircAXIN1有可能作为胃癌预后的生物标志物。

这项研究首次确定CircAXIN1是可翻译的，并促进胃癌的发生和侵袭性。作者发现CircAXIN1在胃癌中高表达，并与淋巴结转移有关。作者发现CircAXIN1编码功能肽AXIN1-295aa，它竞争性地与APC结合，导致β-catenin的释放和核转位。最终，β-catenin反式激活规范的Wnt途径，诱导Wnt依赖的基因表达，促进细胞增殖和迁移。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yin Peng et al. A novel protein AXIN1-295aa encoded by circAXIN1 activates the Wnt/β-catenin signaling pathway to promote gastric cancer progression. Molecular Cancer          (2021) 20:158. https://doi.org/10.1186/s12943-021-01457-w