Adv Sci：上海交通大学苏文如等团队发现视神经炎不止是B细胞的事，致病T细胞先点火，乌帕替尼熄火
来源：iNature 2026-09-21 15:14
本研究证实JAK1-pSTAT3-MCL1通路是ON及相关自身免疫病保守的致病驱动轴，并验证UPA可作为神经炎症疾病极具潜力的靶向治疗方案。
视神经炎（ON）是一种伴自身反应性淋巴细胞浸润的神经炎症性自身免疫病。效应记忆型CD4⁺T细胞（CD4⁺Tem）是该类病变中显著扩增、具备促炎功能的细胞亚群，但其致病相关代谢调控程序尚不明确。B细胞功能异常同样参与ON发病机制，但T细胞自身代谢重编程是否会直接诱发B细胞功能紊乱仍有待阐明。
2026年9月9日，上海交通大学苏文如、Li Zhaohuai、江南大学邹文军共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Upadacitinib Restrains the Pathogenic Fitness of CD4+ T Cells and Aberrant B Cell Programming in Optic Neuritis的研究论文。
本研究对ON患者外周血单个核细胞（PBMCs）开展单细胞转录组图谱分析，构建了一条病理调控环路，阐明T细胞代谢重编程与异常T-B细胞互作的关联。在致病性CD4⁺Tem细胞中，JAK1表达上调、STAT3磷酸化水平升高，可启动代谢重编程转录程序，并通过诱导MCL1表达维持T细胞存活稳态。
该细胞亚群存在特征性胆固醇外排相关基因表达谱，可作用于B细胞核内感应分子RORA，诱导B细胞向促炎表型分化并向体液免疫方向极化。
反过来，功能紊乱的B细胞会持续增强抗原呈递与细胞因子分泌，进一步促进致病性CD4⁺Tem细胞分化，形成自我放大的炎症环路。跨疾病图谱分析证实该调控通路同样存在于其他同类自身免疫病中。采用乌帕替尼（UPA）选择性抑制JAK1可重建机体免疫稳态、缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），抑制MCL1也可复现该治疗效果。
综上，本研究证实UPA可作为ON及同类自身免疫病的靶向治疗药物。
视神经炎（ON）是视神经急性炎症性脱髓鞘病变，也是中枢神经系统（CNS）自身免疫性脱髓鞘疾病最常见的首发症状，相关疾病包括多发性硬化（MS）。其中，MS是引发ON最主要的病因。
近半数MS患者会罹患ON，该症状通常早于典型运动功能缺损出现；富含髓鞘的视觉通路极易发生炎症损伤，最终导致突发且往往严重的视力丧失。尽管多数患者视力可部分恢复，但相当一部分人群会因不可逆神经轴突损伤遗留永久性视力障碍。
当前临床标准疗法为大剂量糖皮质激素以加快视力恢复，但该方案无法带来长期稳定的视力获益，也不能降低患者进展为临床确诊MS的风险。存在大量激素难治型病例与疾病复发病例，凸显临床治疗手段存在巨大缺口，因此研发新型靶向药物已成为迫切需求。
自身反应性CD4⁺T细胞是启动并持续介导ON及其经典动物模型——实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）病变的核心效应细胞。该类细胞在外周淋巴器官活化后，可跨越血脑屏障，在CNS内启动一系列级联炎症反应。
其中，效应记忆型CD4⁺T细胞（CD4⁺Tem）在ON患者体内显著扩增，且高度偏向促炎表型。现有研究逐步证实，这类致病性效应细胞功能的获得与剧烈的细胞代谢重编程密切相关。但ON病程中致病性CD4⁺Tem细胞如何完成代谢重塑，以及该代谢改变是否超出细胞自身调控、进而影响其他免疫细胞亚群功能，目前尚不明确。
除此之外，ON患者体内B细胞会发生显著异常：调节性B细胞亚群减少，促炎、自身抗体分泌型B细胞大量扩增；这种促炎表型改变又会反过来放大Th1、Th17型免疫应答。
介导致病性B细胞活化与抗体分泌的上游信号，以及该过程多大程度上依赖自身反应性T细胞提供的调控信号，均未得到完整阐释。因此，系统解析ON中T-B细胞互作及其代谢调控机制具备重要研究价值。
乌帕替尼（UPA）是口服可逆性JAK1选择性抑制剂，在多种自身免疫病中均展现出优异临床疗效与可控的安全窗口。UPA广泛适用的核心机制在于：JAK1是多种促炎细胞因子受体下游的关键信号激酶，对致病性效应T细胞的分化与存活维持不可或缺。
现有研究已在多种CNS自身免疫病中检测到JAK-STAT通路过度激活，提示该信号节点参与自身反应性CD4⁺T细胞的致病性分化。但使用UPA药物选择性抑制JAK1能否为神经炎症疾病带来治疗获益尚未证实，且JAK1调控该类疾病中致病性T细胞应答的分子机制仍不清晰。
MCL1属于BCL-2抗凋亡蛋白家族，长期以来被认为是调控细胞存活的关键分子，可结合BAK、BAX等促凋亡效应蛋白抑制细胞凋亡。近年研究逐步揭示其在免疫系统中的重要作用：MCL1是活化T细胞存活所必需的分子，能够缓解CD4⁺T细胞的代谢应激。
但MCL1是否参与维持神经炎症环境下致病性T细胞亚群的存续，以及该分子是否仅在特定自身免疫病中特异性激活，尚无明确结论。
JAK1-pSTAT3 信号通路调控活化 CD4⁺T 细胞内糖酵解相关蛋白，并参与视神经炎中 B 细胞应答的胆固醇敏感性调控（摘自Advanced Science ）
本研究首先对ON患者外周血单个核细胞（PBMCs）开展单细胞转录组测序，全面描绘失衡的免疫图谱并挖掘核心致病程序。分析结果显示CD4⁺Tem细胞分化命运发生明显偏移，背后伴随协同性代谢特征重塑与抗凋亡能力增强。
研究同时发现一条由异常T-B细胞互作形成的恶性循环：CD4⁺Tem细胞分泌的胆固醇可激活B细胞内RORA分子、放大炎症信号；反过来，功能紊乱的B细胞又会进一步促进CD4⁺Tem细胞向致病性表型分化。在该致病网络中，本研究证实JAK1-pSTAT3-MCL1信号轴是调控上述异常重塑的核心通路。采用UPA药物阻断JAK1可打破上述致病环路，并缓解EAE模型的疾病严重程度。
综上，本研究证实JAK1-pSTAT3-MCL1通路是ON及相关自身免疫病保守的致病驱动轴，并验证UPA可作为神经炎症疾病极具潜力的靶向治疗方案。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77701
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