四川大学的研究者们揭示了一种联合应用增强抗肿瘤免疫的方法

对于癌症的治疗，采用单一治疗方法(放疗、化疗、免疫治疗等)。不能达到满意的治疗效果。多种治疗方法的结合是癌症治疗的大趋势。近年来，免疫检查点抑制疗法通过阻断免疫检查点途径激活T细胞，达到抗肿瘤免疫的目的，在治疗癌症方面取得了巨大的临床成功。

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性细胞死亡1(PD-1)和PD-1配体1(PD-L1)等一系列针对免疫检查点的抑制剂已被开发出来。然而，有证据表明，超过三分之二的患者对icb疗法有抵抗力。

研究表明，ICB治疗有效率低的主要原因是肿瘤组织的免疫抑制环境。此外，ICB治疗需要多次全身剂量，导致患者依从性差和全身不良反应。开发能够协同增强免疫激活和缓解免疫抑制的新型联合免疫疗法成为一个重要的挑战。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.06.006

近日，来自四川大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Combination of AA V-delivered tumor suppressor PTEN with anti-PD-1 loaded depot gel for enhanced antitumor immunity”的文章，该研究揭示了AA V介导的抑癌基因PTEN与负载抗PD-1的Depot凝胶联合应用增强抗肿瘤免疫。

最近的临床研究表明，肿瘤细胞中10号染色体磷酸酶和张力蛋白同源缺失(PTEN)基因的突变可能与免疫抑制肿瘤微环境(TME)和免疫检查点阻断(ICB)治疗反应差有关。因此，有效恢复肿瘤细胞中PTEN基因的表达是提高ICB治疗应答率的关键。

在本研究中，研究者筛选了一种腺相关病毒(AAV)衣壳，用于将PTEN基因高效地转移到B16F10肿瘤细胞中。我们证明瘤内注射AAV6-PTEN成功地恢复了肿瘤细胞PTEN基因的表达，并通过诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡(ICD)和增加免疫细胞的浸润有效地抑制了肿瘤的进展。

此外，研究者还研制了一种负载抗PD-1磷脂的相分离凝胶(PPSG)，它在体内形成了一个原位储存库，并在42天内持续释放抗PD-1药物。为了有效地抑制黑色素瘤的复发，研究者进一步应用了以AA V6-PTEN、PPSG@anti-PD-1和CpG为基础的三联疗法，结果表明，这种三联疗法增强了协同抗肿瘤免疫效果，并诱导了强大的免疫记忆，完全拒绝了肿瘤的复发。

高效携带PTEN基因到B16F10细胞的AA V衣壳的筛选与鉴定

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.06.006

总之，本研究开发了一种联合治疗策略，可以产生强大的抗肿瘤免疫效果。研究结果表明，以AA V为基础的PTEN基因转导与ICB缓释治疗和原位肿瘤疫苗治疗具有协同抗肿瘤免疫作用。这种三联疗法在根除恶性肿瘤和抑制肿瘤复发方面具有巨大的潜力。预计这种三联疗法可以被开发用于肿瘤特异性精确免疫治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yongshun Zhang et al. Combination of AA V-delivered tumor suppressor PTEN with anti-PD-1 loaded depot gel for enhanced antitumor immunity. Acta Pharm Sin B. 2024 Jan;14(1):350-364. doi: 10.1016/j.apsb.2023.06.006.