Cardiovasc Res：miR-369-3p通过调节巨噬细胞琥珀酸- gpr91信号通路改善糖尿病相关动脉粥样硬化
来源：生物谷原创 2024-05-19 10:28
，糖尿病相关动脉粥样硬化涉及损害脂质和葡萄糖正常化对斑块免疫细胞的有利作用的分子过程，特别是巨噬细胞是炎症的主要驱动因素。
2型糖尿病患者患心血管疾病(CVD)的负担更高。与非糖尿病个体相比，糖尿病或胰岛素抵抗的存在与冠状动脉事件的加速和不良临床结果有关。他汀类药物已被证明可以降低糖尿病患者患心血管疾病的相对风险，但与非糖尿病患者相比，绝对风险仍然较高。这些结果表明，糖尿病相关动脉粥样硬化涉及损害脂质和葡萄糖正常化对斑块免疫细胞的有利作用的分子过程，特别是巨噬细胞是炎症的主要驱动因素。
高血糖诱导的氧化应激将LDL-C修饰为oxLDL形式。在动脉粥样硬化病变发展的初始阶段，循环单核细胞粘附内皮并进入血管壁，随后分化为巨噬细胞。这些巨噬细胞通过清道夫受体吸收多余的oxLDL，成为脂质泡沫细胞。此外，巨噬细胞丰富的病变与斑块破裂有关，并诱发动脉粥样硬化的急性临床并发症:心肌梗死和中风。高血糖促进巨噬细胞的表观遗传和代谢重编程，即使在达到正常血糖水平后也会引发持续炎症。因此，迫切需要开发量身定制的方法，精确地针对这种免疫代谢失调背后的分子改变。
最近的报道表明，促炎免疫代谢物会因代谢功能障碍而引发巨噬细胞炎症。值得注意的是，在高血糖状态下，巨噬细胞经历遗传和表观遗传修饰，导致染色质区域开放，有利于几种炎症基因的转录。识别改变的免疫代谢物及其下游促炎信号通路为治疗靶向提供了机会，以帮助恢复代谢稳态。众所周知，糖尿病巨噬细胞更容易糖酵解，增加活性氧(ROS)的产生，有利于促炎表型。然而，与这种表型有关的机制仍然不清楚。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38703377/
近日，来自美国哈佛医学院布里格姆妇女医院心血管科医学部的研究者们在Cardiovasc Res杂志上发表了题为“miR-369-3p ameliorates diabetes-associated atherosclerosis by regulating macrophage succinate-GPR91 signaling”的文章，该研究揭示了miR-369-3p通过调节巨噬细胞琥珀酸- gpr91信号通路改善糖尿病相关动脉粥样硬化。
糖尿病导致巨噬细胞免疫代谢失调，加速动脉粥样硬化进展。确定恢复代谢改变和促进炎症解决的关键因素仍然是一个未实现的目标。MicroRNAs (miRs)在巨噬细胞中协调多种信号事件，但其在糖尿病相关动脉粥样硬化中的治疗潜力尚不清楚。
MiRNA分析显示，高脂含蔗糖(HFSC)饮食12周后，Ldlr-/-小鼠主动脉内膜病变中miR-369-3p的表达显著降低。糖尿病合并冠心病(CAD)患者外周血单个核细胞(PBMCs)中的miR-369- 3p也降低。细胞型表达谱显示miR-369-3p在主动脉巨噬细胞中富集。在体外，oxLDL处理降低了小鼠骨髓源性巨噬细胞(bmdm)中miR-369-3p的表达。bmdm中的代谢分析显示，miR-369-3p过表达阻断了oxldl介导的细胞代谢物琥珀酸盐的增加，并减少了线粒体呼吸(OXPHOS)和炎症(lL-1β， TNF-a, IL-6)。
Ldlr-/-小鼠通过饲喂HFSC饮食8周建立糖尿病相关动脉粥样硬化，之后小鼠用NS对照模拟物(NS-m)或miR-369-3p模拟物(369-m) HFSC治疗4周
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机制上，miR-369- 3p靶向琥珀酸受体(GPR91)，减轻氧化低密度脂蛋白诱导的炎症小体信号通路的激活。在hfsc喂养的Ldlr- /-小鼠中治疗性给药miR-369-3p模拟物降低了病变巨噬细胞和糖尿病加速动脉粥样硬化中的GPR91表达，这可以通过斑块大小和促炎Ly6Chi单核细胞的减少来证明。RNA-seq分析显示，miR-369-3p处理小鼠的斑块巨噬细胞中有更多的促溶解途径，这与病变中巨噬细胞胞葬作用的增加一致。最后，一种GPR91拮抗剂减轻了糖尿病患者原代单核细胞中氧化ldl诱导的炎症。
miR-369-3p通过调节巨噬细胞琥珀酸- gpr91信号通路改善糖尿病相关动脉粥样硬化
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综上所述，这项研究强调了miR-369-3p在调节炎症、线粒体应激和脂质泡沫细胞炎症小体激活中的多方面作用。单核细胞/巨噬细胞富集的miR-369-3p在巨噬细胞和来自糖尿病和糖尿病相关冠状动脉疾病(CAD)患者的pbmc中表达显著降低，并且在这些样品中伴有SUCR1/GPR91表达的增加。在晚期糖尿病动脉粥样硬化体内模型中治疗性递送miR-369-3p显示斑块进展明显减少，斑块巨噬细胞炎症减少。本研究强调了miR-369-3p在一系列糖尿病相关血管疾病状态下减少或解决代谢性炎症的治疗潜力。 (生物谷 Bioon.com）
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