《癌症通讯》：曹雪涛/王春梅/徐瑞华课题组合作，发现影响胃癌免疫治疗的关键位点！

近期，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛、王春梅课题组及中山大学肿瘤防治中心徐瑞华课题组，在Cancer Communications期刊发表了一项最新研究成果，揭示了可能对胃癌免疫治疗有重要调节作用的靶点——MFSD2A。

研究显示，MFSD2A可通过抑制环氧化酶2（COX2）-前列腺素合成，阻断胃癌细胞释放TGFβ1，从而使胃癌肿瘤微环境重编程，促进CD8+T细胞激活并减少其耗竭，胃癌中过表达MFSD2A可增强PD-1抑制剂的疗效。因此，MFSD2A有望作为预测晚期胃癌免疫治疗效果的生物标志物，乃至理想的联合治疗靶点[1]。

论文首页截图

MFSD2A此前被阐明的主要生理作用，是在血脑屏障上作为转运蛋白负责运送脂质，直到2010年才有研究提出，MFSD2A可能通过调节细胞周期和细胞外基质附着发挥抑癌作用[2]，后来又有研究认为MFSD2A与人体应对外来感染时的CD8+T细胞记忆功能维持有关[3]，但它这次是头一回牵涉进抗肿瘤免疫。

我国研究者们能把MFSD2A“揪出来”，则是通过单刀直入式的研究方法：研究者们分析了国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗用于难治性晚期胃癌的一项临床I/II期研究中，共27例疗效可评估患者的活检样本，用RNA测序法评估应答不同患者（即部分缓解/PR和疾病进展/PD）的组织转录组学差异。

在代谢通路KEGG分析中，MFSD2A正是PR患者组织样本中，较PD患者上调最显著的代谢相关基因。研究者们又分析了149例胃癌组织和正常临近组织样本，发现胃癌组织中的MFSD2A表达明显偏低，且与患者临床分期呈负相关。

胃癌组织中MFSD2A表达低于正常组织，且与患者临床分期呈负相关

这些迹象都表明，MFSD2A可能与胃癌微环境中的免疫应答状态有关，于是研究者们继续开展小鼠实验，首先证实单纯的MFSD2A过表达，就可显著抑制胃癌生长，而在MFSD2A过表达小鼠中，PD-1抑制剂对胃癌的抑制作用也显著更强。

MFSD2A过表达可显著抑制胃癌，并增强PD-1抑制剂的作用

对胃癌微环境中免疫细胞组分的分析则显示，MFSD2A过表达可使CD8+T细胞及其它T细胞亚群（如CD3+等）浸润增多，而不利于抗肿瘤免疫应答的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）则显著减少，与PD-1抑制剂处理的效果相似。

MFSD2A过表达可重塑肿瘤微环境中的免疫细胞组分

清除掉CD8+T细胞后，单纯的MFSD2A过表达就不能再增强抗肿瘤免疫应答，说明MFSD2A过表达的作用需要依赖CD8+T细胞实现；且在MFSD2A过表达小鼠中的CD8+T细胞，也会分泌更多的颗粒酶B和IFN-γ，提示更强的细胞毒性作用，沉默MFSD2A表达则使CD8+T细胞的细胞毒性减弱。

MFSD2A过表达可增强CD8+T细胞的细胞毒性

此外，转录组学分析显示在沉默MFSD2A基因表达后，胃癌细胞会分泌更多的免疫抑制因子TGFβ1，其它免疫抑制因子并不受明显影响，MFSD2A是通过抑制COX2-前列腺素轴介导的TGFβ1合成起到这种效应；而使用TGFβ1抑制剂（Disitertide），即可逆转MFSD2A缺陷造成的CD8+T细胞功能受限。

MFSD2A通过抑制COX2-前列腺素轴，减少TGFβ1合成

研究者们在论文中表示，本次研究初步提示了MFSD2A作为胃癌免疫治疗预测性生物标志物，以及增敏免疫治疗靶点的价值，但后续仍需进一步分析MFSD2A更适合单独使用还是联合应用，而COX2-前列腺素轴对CD8+T细胞功能的影响，则反映出前列腺素代谢通路的意义不容低估，值得后续探索。