11月 Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究！

时光总是匆匆易逝，转眼间11月份即将结束，在即将过去的11月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

【1】Nature：科学家成功揭示神经递质转运蛋白的精细化结构

doi：10.1038/s41586-023-06727-9

神经元能通过一种称之为神经递质的化学信号来彼此交流沟通，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Mechanisms of neurotransmitter transport and drug inhibition in human VMAT2“的研究报告中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究利用结构生物学知识确定了囊泡单胺转运体2(VMAT 2，vesicular monoamine transporter 2)的结构，其是神经元通信的关键组成部分。

科学家成功揭示神经递质转运蛋白的精细化结构。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06727-9

通过在不同状态下观察VMAT2，科学家们就能更好的理解其是如何发挥功能的，以及蛋白质的不同形状如何影响药物的结合，这或许是治疗诸如小儿多发性抽动症（Tourette syndrome）等多动症疾病（过度运动）的药物开发的关键信息。单胺类化合物包括多巴胺、血清素和肾上腺素，其在神经元交流沟通中扮演着关键角色，这些分子影响着大脑的工作方式，控制机体的情绪、睡眠、运动、呼吸、循环和多种其它功能；单胺类是由是神经元所释放的神经递质（信号分子），但在其被释放之前必须首先被包装成为囊泡结构。

当神经递质被从突触（化学信号从一个神经元传递到另一个神经元的连接处）释放之前，囊泡就是储存神经递质的细胞区室，我们可以将囊泡想象成为神经元细胞的货船，神经化学物质能被包裹在其中，并被带到其需要去的地方。VMATs就是这些囊泡膜上的蛋白质，其能将单胺类化学物移动到其中的空间，就像货船上的装载起重机一样。研究者Chia-Hsueh Lee解释道，VMATs是将这些单胺类神经递质包装到突触囊泡中所需要的转运蛋白；一旦VMAT利用单胺类填充了囊泡，“货船”就会向突触间隙（神经元之间的空间）所移动，并在那里释放化合物。

【2】Nature：重大进展！首次构建出心脏肌节中的粗丝在天然环境中的三维结构图

doi：10.1038/s41586-023-06690-5

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structure of the native myosin filament in the relaxed cardiac sarcomere”的研究报告中，来自德国马克斯-普朗克分子生理学研究所等机构的科学家们通过利用一种名为低温电镜断层成像技术（electron cryo-tomography， cryo-ET）的前沿技术，在世界上成功获得了粗丝（thick protein filament，也称为粗蛋白丝，粗肌丝）在天然细胞环境中的首张高分辨率三维图像。这使人们得以一窥粗丝内部的分子分布和成分排列。这一新发现是理解肌肉在健康和疾病状态下如何运作的重要框架。

人类的心脏通常被描述为身体的发动机，它是一个非凡的器官，不知疲倦地跳动着，维持着我们的生命。在这个重要器官的核心部位，心脏收缩时会发生复杂的过程，在那里，粗丝和细丝（thin protein filament，也称为细蛋白丝，细肌丝）在肌节（sarcomere）内相互作用，而肌节是骨骼肌和心肌细胞的基本组成部分。粗丝蛋白的任何变化都会对我们的健康造成严重影响，导致肥厚型心肌病和其他多种心脏疾病和肌肉疾病。

心房颤动、心力衰竭和中风-肥厚性心肌病可导致许多严重的健康问题，也是35岁以下人群心源性猝死的主要原因。Raunser 说，“心肌是人体的核心发动机。当然，如果了解了它的构造和功能，对出现故障的它进行修复就容易多了。在肌肉研究的初期，我们已成功地利用低温电镜观察到了这些肌肉基本组成成分的结构以及它们之间的相互作用。然而，这些都是从活细胞中提取的蛋白的静态图像。它们只能告诉我们肌肉成分的高度可变性和动态相互作用如何使肌肉在天然环境中运动。”

【3】Nature：当我们晕厥时会发生什么？科学家识别出新型大脑和心脏之间的关联！

doi：10.1038/s41586-023-06680-7

近40%的人会在其一生中至少经历一次晕厥（syncope）或晕厥发作（fainting spells），这种短暂的意识丧失，无论是疼痛、恐惧、炎热、换气过度还是其它原因所引起的，都占到了医院急诊室就诊患者的绝大一部分；然而，关于人们“晕厥”的确切根源机制在很大程度上研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Vagal sensory neurons mediate the Bezold–Jarisch reflex and induce syncope”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究首次识别出了心脏和大脑之间与机体晕厥之间的特殊遗传通路。

识别出新型大脑和心脏之间的关联。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06680-7

研究人员的独特方法之一就是将心脏视为一种感觉器官，而不是长期以来认为大脑能发送信号，而心脏只是遵循指示的观点，这项研究中，研究人员运用多种方法更好的理解了心脏和大脑之间的特殊神经连接。研究者Vineet Augustine说道，我们发现，心脏也会向大脑发送信号从而改变大脑的功能，本文研究得出的信息或许更好地理解和治疗与大脑-心脏关联有关的多种精神和神经性疾病有关。我们的研究首次全面阐明了遗传定义的心脏反射，其忠实地概括了人类晕厥、在生理学、行为学和神经网络水平上的特征。

文章中，研究人员联合研究了与Bezold-Jarisch反射（BJR）相关的神经机制，BJR是一种在1867年首次被描述的心脏反射；几十年来，研究人员一直推测，以心率、血压和呼吸下降为特征的BJR或许与机体晕厥有关，但由于参与反射的神经通路目前尚不清楚，因此研究人员一直缺乏证明这一观点的信息。研究人员重点分析了称之为结神经节（nodose ganglia）的感觉簇背后的遗传学特性，其是迷走神经的一部分，能携带大脑和内脏器官（包括心脏）之间的传递信号；具体而言，迷走神经感觉神经元（VSNs，vagal sensory neurons）能将信号投射到脑干，并被认为与BJR和晕厥直接相关，在研究人员寻找新型神经通路的过程中，他们发现，能表达神经肽Y受体Y2（称之为NPY2R）的VSNs与众所周知的BJR反应密切相关。

【4】Nature：科学家们开发出“可注射的组织假体” 有望为再生受损肌肉/神经提供新途径

doi：10.1038/s41586-023-06628-x

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Injectable tissue prosthesis for instantaneous closed-loop rehabilitation”的研究报告中，来自韩国成均馆大学等机构的科学家们通过研究在生物材料技术和康复医学研究领域取得了重大进展，他们开发出了一种新方法，其能通过采用导电水凝胶形式的“可注射组织假体”与机器人辅助的康复协同结合，从而来愈合机体的肌肉损伤。

让我们想象一下你正在海里游泳，一条巨大的鲨鱼逐渐靠近并从你的大腿上咬下一块肉，从而导致腿上的运动/感觉功能完全丧失，如果不及时治疗的话，这种严重的肌肉损伤将会导致永久性的功能丧失和残疾，那么如何才能从这种损伤中恢复过来呢？针对这类肌肉损伤的传统康复方法一直在寻找一种高效的闭环步态康复系统，该系统能将轻量级外骨骼和可穿戴/植入式的设备结合在一起，这种辅助假肢系统对于帮助患者通过恢复与神经和肌肉损伤相关的感觉和运动功能非常必要。但不幸的是，当前电子材料的机械性能和刚性促使其无法与软组织相容，这就会导致摩擦和潜在的炎症，从而就会拖延患者的康复。

为了克服这些限制，研究人员开始转向研究一种被称为透明质酸（hyaluronic acid）的材料，这种材料通常能被用作平滑皱纹的填充剂；利用这种物质，研究人员就开发出了一种可注射的水凝胶来用作“组织假体”（tissue prostheses），其能在肌肉/神经组织再生时暂时填补缺失的间隙，这种材料的可注射性促使其要比传统的生物电子设备具有显著的优势，传统的生物电子设备不适合狭窄、深度或小的区域，并且需要进行侵入性的手术。由于具有高度的组织样特性，这种水凝胶就能与生物组织无缝对接，且并不需要手术就能轻松地施用于难以触及的身体部位。

【5】Nature：首次发布人类胎儿大脑发育数字图谱

doi：10.1038/s41586-023-06630-3

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Normative spatiotemporal fetal brain maturation with satisfactory development at 2 years”的研究报告中，来自国外的研究人员发布了第一份数字图谱，显示了妊娠 14 至 31 周期间---人类发育的关键时期---胎儿大脑每个半球的正常成熟动态。该图谱是利用INTERGROWTH-21st项目中2194名胎儿在怀孕期间连续获得的2500多份三维超声脑部扫描图生成的，该项目是一项基于人群的大型研究，研究对象是生活在世界8个不同地理区域（包括全球南方的5个区域）的健康孕妇，这些孕妇的孩子在2岁时生长和神经发育良好。

这项新研究的独特之处在于，它首次采用标准化的方法和设备收集了国际三维超声扫描数据集，并利用先进的人工智能（AI）和图像处理工具进行了分析，从而构建了一张显示胎儿大脑如何随着孕期的进展而逐渐成熟的图谱。不同人群的胎儿大脑生长发育模式极为相似，这是神经科学领域的一项重要科学进步。这些结果与之前报道的来自同一参与INTERGROWTH-21st 项目的人群的关于胎儿骨骼生长、新生儿体型和婴儿神经认知发育的研究结果完全一致。这些结果还强调了一个极其重要的公共卫生信息：必须满足孕妇在健康、教育、营养和环境方面的需求，以确保孩子的身体和大脑健康发育。

这些发现增加了INTERGROWTH-21st项目的全球影响，该项目之前制定了胎儿生长、新生儿体型和早产儿出生后生长的国际标准，这些标准正在世界各地广泛用于临床和研究目的。

【6】Nature：科学家阐明人类亨廷顿氏症发生的生物性诱因 有望帮助开发新型靶向性疗法

doi：10.1038/s41586-023-06701-5

亨廷顿氏症（huntington's disease）会导致机体不自主的运动和痴呆症发生，目前尚无治愈性手段且这种疾病是致命性的，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“m1A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration”的研究报告中，来自加州大学河滨分校等机构的科学家们通过研究首次发现他们能减缓果蝇和蠕虫疾病的进展，这或许就为开发治疗人类亨廷顿氏症的新型疗法打开了一扇大门。

科学家阐明人类亨廷顿氏症发生的生物性诱因 有望帮助开发新型靶向性疗法。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06701-5

理解这些研究进展的关键就是细胞中的遗传信息从DNA转化为RNA，随后再转化为蛋白质的方式；DNA是由四种核苷酸组成，包括腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶(T)、鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)，这些核苷酸的顺序决定了DNA链中所包含的生物学指令；有时，一些DNA核苷酸会自我重复并扩大DNA链，然而在亨廷顿氏症中，这种扩增则会发生在三种核苷酸上，即CAG（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤）上。扩增成大量重复的DNA CAG序列或许与亨廷顿氏症的早期发病和严重程度有关，而研究人员对于其它一些神经变性疾病也进行了类似的观察。

当这些DNA重复序列被翻译成为RNA时或许就会存在一些潜在的副作用，细胞会化学性地修饰额外的RNA，而研究人员也了解到，这种修饰的RNA在机体神经变性过程中发挥着重要的作用。研究者Yinsheng Wang说道，我们首先发现，一种称之为甲基化的化学修饰或许会更频繁地发生在RNA的额外重复序列中，随后我们也在细胞中观察到了一种特殊蛋白的异常分布和积累，换句话说，甲基化能将一种重要的细胞蛋白转化为废物。

【7】Nature：揭示聚合酶θ和δ在聚合酶θ介导的末端连接中起着至关重要的作用

doi：10.1038/s41586-023-06729-7

我们的 DNA 并非坚不可摧。在我们的一生中，DNA 会因自然和环境因素而断裂。值得庆幸的是，我们的身体有专门的酶和途径，可以通过几种不同的机制（即 DNA 修复途径）将断裂的 DNA 粘合在一起。

然而，有些癌症会为了自身的利益而劫持这些途径。在一项新的研究中，美国北卡罗来纳大学医学院生物化学与生物物理学系的Susanna Stroik博士和Dale Ramsden博士及其团队研究了一种鲜为人知的 DNA 修复途径，即聚合酶θ介导的末端连接（polymerase theta-mediated end joining， TMEJ）。相关研究结果“Stepwise requirements for polymerases δ and θ in theta-mediated end joining”发表在Nature期刊上。

该途径在许多遗传性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者（特别是那些涉及 BRCA1 和 BRCA2 基因突变的患者）中被发现上调，这项新的研究对该途径进行了逐步阐述，新知识可能会带来新的癌症疗法。Stroik说，“携带这些乳腺癌突变的人，他们的癌症依赖聚合酶θ的修复途径来维持肿瘤的存活和修复癌组织中的DNA损伤。如今，我们对这一途径有了更多的了解，理论上科学家们可能制造一种药物来破坏癌细胞中这一途径的关键部分，而不是使用传统的化疗方法，因为传统的化疗方法会在破坏癌细胞的同时破坏健康细胞。”

【8】Nature：首次构建出肿瘤中T细胞表达的转录因子图谱，有望开发出更好的癌症免疫疗法

doi：10.1038/s41586-023-06733-x

T 细胞是免疫系统中参与杀死癌症的关键成分。肿瘤产生的信号会关闭这些T细胞，部分上是通过迫使它们逐渐分化（成熟）为一种功能低下的状态，即衰竭。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Single-cell CRISPR screens in vivo map T cell fate regulomes in cancer”的研究报告中，来自美国圣犹达儿童研究医院的研究人员全面研究了癌症中 T 细胞分化状态所涉及的转录因子。然后，他们利用这些信息在临床前模型中通过促进或阻止 T 细胞分化来增强抗癌活性。这些研究结果对癌症免疫疗法具有重要意义。

过继细胞疗法（adoptive cell therapy， ACT）中使用的T细胞用于靶向杀死癌细胞。作为ACT之一的嵌合抗原受体（CAR）T（CAR-T）细胞疗法对血癌有临床疗效，但对实体瘤的疗效不佳。这种疗效上的差异部分是由于肿瘤促进了T细胞衰竭，从而使得T细胞主动杀灭癌细胞的效率降低。这些作者发现，他们可以精确地打断T细胞分化过程，从而提高抗肿瘤疗效。研究者Hongbo Chi表示，T 细胞是肿瘤免疫疗法的基石，我们找到了一种对 T 细胞进行重编程的新方法，使它们更加有效。我们可以将它们推向一种特化状态，使它们成为功能更强的肿瘤杀伤细胞。

从概念上讲，T细胞分化类似于一条从山上流下的河流。山顶是前体细胞，山底是衰竭细胞。理想的状态是介于这两个极端之间，就像山中间有一个湖，分化得足够但不过度，从而具有高增殖性和有效的抗癌活性。湖泊的水来自上方，但也有一条溪流源源不断地将湖泊中的沿着山坡流下。如果不间断，湖中所有的水最终都会通过这条溪流排出，所有的 T 细胞都会衰竭。

【9】Nature：新研究定量确定发育中的胚胎内的细胞基因活性变化的细节

doi：10.1038/s41586-023-06720-2

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Embryo-scale reverse genetics at single-cell resolution”的研究报告中，来自美国华盛顿大学的研究人员开发出一种技术，可以定量确定斑马鱼胚胎中发生的基因活性变化，这些变化是对关键基因的特定编辑做出的反应。这种方法可以定量确定数千个胚胎中数百万个细胞在发育过程中的基因活性和遗传变异的影响。

利用寡核苷酸散列法收集个体分辨的单细胞斑马鱼图谱

图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06720-2

这些作者说，这一进展将加快对正常胚胎发育的研究，并促进对特定基因突变如何影响整个胚胎中的细胞并导致疾病的理解。如今我们可以利用斑马鱼来确定特定基因的缺失如何影响生物体内的所有细胞。这项新研究提供了关于基因发挥什么作用和在哪里发挥作用的重要线索，也许有一天会显示不同的疗法如何可能预防或治疗相关的遗传疾病。

以前的研究曾绘制过斑马鱼胚胎细胞基因表达差异图谱，但是这些图谱没有揭示单个胚胎之间的基因表达差异。这些早期的图谱还缺乏中后期胚胎发生时期的紧密时间点。此外，过去的研究结果仅代表了野生型生物或一些基因扰动在单个时间点的的基因表达谱。在这项新的研究中，这些作者标记了1800多个胚胎的转录组。然后，他们通过在胚胎发育过程中的 19 个时间点取样，追踪每种细胞类型随时间发生的变化。他们还引入了23种不同的基因扰动，从而可以看到每种突变如何随着时间的推移影响生物体内所有细胞类型的基因表达和细胞发育。

为了追踪哪些细胞来自哪些胚胎，这些作者使用了一种名为sci-Plex的技术，这种技术是由华盛顿大学医学院基因组科学副教授Cole Trapnell实验室和华盛顿大学医学院基因组科学教授Jay Shendure实验室开发的。

【10】Nature：我国科学家揭示蛋白CHIT1促进灵长类动物脊髓中的运动神经元衰老

doi：10.1038/s41586-023-06783-1

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord”的研究报告中，来自中国科学院大学领导的一项研究团队探究了与小胶质细胞相关的蛋白CHIT1在衰老中的作用。他们确定了衰老脊髓中与衰老相关变化有关的小胶质细胞的不同状态。他们将它们的存在与运动神经元的衰老联系起来，并提出将CHIT1作为衰老的一种潜在生物标志物。

这些作者利用多种技术，包括液滴微流控技术和单细胞标记逆转录测序技术，分析了脊髓中不同细胞类型的基因表达。在猴子和小鼠体内进行的涉及CHIT1处理的实验表明，运动神经元传导能力受损，身体活动能力下降。他们观察到小鼠脊髓中不存在 CHIT1+小胶质细胞，这表明这是一种灵长类动物特有的现象。

在灵长类动物和人类的活组织切片中，CHIT1 的特异性表达升高，这标志着一种以前未报道过的神经毒性小胶质细胞状态。这些作者将这种状态称为“衰老诱导的运动神经元毒性 CHIT1 阳性小胶质细胞（aging-induced motor neuron toxic CHIT1-positive microglia， AIMoN-CPM）”。他们发现，CHIT1阳性小胶质细胞优先定位在运动神经元周围，在年老猴子和老年人的脑脊液和血清中观察到CHIT1的水平升高。（生物谷Bioon.com）

更多精彩阅读：

10月 Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究！

9月 Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究！