这种吃法，癌症风险可能变三倍！超13万人研究发现，西式饮食与富含pks+大肠杆菌的结直肠肿瘤发生风险显著增加245%有关
来源：奇点糕 2022-09-02 15:44
这项研究揭示了，西式饮食与含有大量pks+大肠杆菌的结直肠肿瘤的发生风险显著增加有关，这为未来从改变饮食和肠道微生物入手制定癌症预防策略提供了一些理论基础。
西式饮食在科学研究中往往和肥胖、代谢综合征和结直肠癌等联系在一起。其他先不说，结直肠癌可是够吓人的，可是西式饮食究竟是怎么和它联系在一起的呢？
最主要的怀疑对象还是红肉/加工肉类。是因为烤肉里的杂环胺？但是煮熟的鸡胸肉里也可能有高水平的杂环胺，水煮鸡胸肉要是促癌那也太没天理了吧？那是因为加工肉里添加的硝酸盐类防腐剂？但是自家烹饪的新鲜红肉没有这个成分啊，看来，还有其他没被找到的因素。
最近，哈佛大学医学院的研究团队发现，西式饮食与具有遗传毒性的pks+大肠杆菌相关结直肠癌有关！西式饮食评分较高的相比较低的，富含pks+大肠杆菌的结直肠肿瘤发生风险显著增加245%，而在pks+大肠杆菌水平低和阴性的结直肠肿瘤中则没有这种关联。这一研究结果发表在Gastroenterology上[1]。
大肠杆菌是最常见的肠道细菌之一，在大肠杆菌中，B2种系型（phylotype）的菌株通常含有54kb的聚酮合成酶（pks）致病性基因，编码大肠杆菌毒素colibactin生物合成酶。研究表明，colibactin能够使DNA烷基化，诱导DNA双链断裂，产生特定的体细胞突变模式[2-4]。
这项研究使用了两项前瞻性队列研究的数据，分别为护士健康研究（NHS，121700名女性，启动于1976年）和健康专业人员随访研究（HPFS，51529名男性，启动于1986年）。对参与者的随访一直持续到确诊结直肠癌、丢失随访、随访结束（2014年）或死亡。
“西式饮食”这一概念是通过对广泛的饮食数据的主成分分析得出的，特征为红肉/加工肉类、精制谷物、糖果和甜食，以及炸薯条的摄入量相对较高，它们对健康的不利影响已经在其他的研究[5,6]中得到了验证。
每名参与者都会根据饮食调查问卷中特定食物的摄入频率加权计算得到一个评分，为了表征长期的饮食习惯，研究人员计算了随访期间所有有效饮食频率问卷的西式饮食评分的累积平均值。
最终的分析共纳入134775名参与者的数据，在3766179人年的随访中，共记录了3200例结直肠癌。
研究人员开发并验证了一种定量检测肿瘤组织中pks+大肠杆菌DNA的方法，利用这种定量方法，他们对3200例结直肠癌患者的肿瘤样本进行了检测，其中111例为pks+大肠杆菌阳性，1064例为阴性。pks+大肠杆菌DNA水平与肿瘤的AJCC分期呈负相关关系（p=0.008），而与肿瘤位置和微卫星不稳定性等其他特征无关。
研究人员分别在总3200例病例、1175例有pks+大肠杆菌DNA数据和其余2025例无数据的参与者中评估了西式饮食评分和结直肠癌发生率的关联，三组间的结果没有显著差异。为了校正有无pks+大肠杆菌DNA数据导致的偏倚，他们使逆概率加权法（IPW）对3200例病例进行了进一步分析。
多变量分析结果显示，将参与者按照西式饮食评分均分为三组，评分最高组与最低组相比，pks+大肠杆菌高水平的结直肠肿瘤风险增加了245%（HR=3.45，p=0.001），而在pks+大肠杆菌低水平和阴性的结直肠肿瘤中，评分最高组与最低组风险没有显著差异（HR分别为1.22和1.10，p分别为0.76和0.40）。
敏感性分析显示，无IPW的分析结果与经IPW校正分析的结果是相似的。
在根据性别进行分组的二次亚组分析中，男性和女性中均发现了相似的关联。
研究人员进一步评估了pks+大肠杆菌水平与患者预后的关联。单变量分析显示，pks+大肠杆菌水平与更好的预后有关，但统计学意义不十分显著（p=0.028），而这种相关性在多变量分析中不存在（p＞0.16）。
西式饮食中最可能产生不良影响的成分大概就是红肉/加工肉类，它们也是西式饮食评分中占比最大的成分，不过研究人员发现，无论是总的，还是未加工的和加工的红肉摄入量，都与pks+大肠杆菌水平没有关联。
此前的宏基因组学研究揭示了肠道微生物在结直肠癌的发生发展中发挥重要作用，并且找到了一些具体的菌种，例如脆弱拟杆菌、艰难梭菌和pks+大肠杆菌，虽然研究已经发现了部分pks+大肠杆菌毒素colibactin促癌作用的相关分子信号通路[7]，以及在肿瘤微环境中的免疫抑制作用[8]，但pks+大肠杆菌何时发挥作用，如何发挥作用，这些问题都还不清楚。
这项研究从饮食入手，饮食是影响肠道微生物组成的一大主要因素，低质量饮食和炎症性饮食均与肠道微生态失调有关[9,10]，西式饮食也与肠黏膜屏障功能障碍的标志物，血浆可溶性CD14水平升高有关[11]。这些发现都表明，饮食可以影响肠道微生物组成和炎症状态。
然而，这次的研究发现，红肉/加工肉类或许并不通过pks+大肠杆菌水平介导结直肠癌风险，研究人员猜想，有一种可能是，西式饮食通过促进pks+大肠杆菌的增殖和活性，并/或改变所处的局部组织微环境，增强了pks+大肠杆菌的促癌作用。
参考文献：
[1] Arima K, Zhong R, Ugai T, et al. Western-Style diet, PKs island-carrying Escherichia coli, and colorectal cancer: analyses from two large prospective cohort studies[J]. Gastroenterology, 2022.
[2] Wilson M R, Jiang Y, Villalta P W, et al. The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA[J]. Science, 2019, 363(6428): eaar7785.
[3] Pleguezuelos-Manzano C, Puschhof J, Rosendahl Huber A, et al. Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli[J]. Nature, 2020, 580(7802): 269-273.
[4] Dziubańska-Kusibab P J, Berger H, Battistini F, et al. Colibactin DNA-damage signature indicates mutational impact in colorectal cancer[J]. Nature Medicine, 2020, 26(7): 1063-1069.
[5] Fung T, Hu F B, Fuchs C, et al. Major dietary patterns and the risk of colorectal cancer in women[J]. Archives of internal medicine, 2003, 163(3): 309-314.
[6] Hu F B, Rimm E B, Stampfer M J, et al. Prospective study of major dietary patterns and risk of coronary heart disease in men[J]. The American journal of clinical nutrition, 2000, 72(4): 912-921.
[7] Iftekhar A, Berger H, Bouznad N, et al. Genomic aberrations after short-term exposure to colibactin-producing E. coli transform primary colon epithelial cells[J]. Nature communications, 2021, 12(1): 1-15.
[8] Lopès A, Billard E, Casse A H, et al. Colibactin‐positive Escherichia coli induce a procarcinogenic immune environment leading to immunotherapy resistance in colorectal cancer[J]. International Journal of Cancer, 2020, 146(11): 3147-3159.
[9] Liu Y, Ajami N J, El-Serag H B, et al. Dietary quality and the colonic mucosa–associated gut microbiome in humans[J]. The American journal of clinical nutrition, 2019, 110(3): 701-712.
[10] Zheng J, Hoffman K L, Chen J S, et al. Dietary inflammatory potential in relation to the gut microbiome: results from a cross-sectional study[J]. British Journal of Nutrition, 2020, 124(9): 931-942.
[11] Tabung F K, Birmann B M, Epstein M M, et al. Influence of dietary patterns on plasma soluble CD14, a surrogate marker of gut barrier dysfunction[J]. Current developments in nutrition, 2017, 1(11): e001396.
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