王跃祥/王林辉团队发现SETD2失活重塑肿瘤免疫微环境和增强免疫治疗疗效的新机制

中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥研究组联合海军军医大学附属长海医院泌尿外科主任王林辉教授团队，在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 期刊发表了题为：Tumor cell-intrinsic SETD2 inactivation sensitizes cancer cells to immune checkpoint blockade through the NR2F1-STAT1 pathway 的研究长文。

该研究证明了肿瘤细胞内源性SETD2失活是免疫检查点阻断治疗响应的生物标志物，并揭示了SETD2-NR2F1-STAT1信号轴重塑肿瘤免疫微环境、介导免疫检查点阻断治疗疗效的分子机制。

中国科学院上海营养与健康研究所已毕业博士郑旭芬，在读博士生罗宇翔和熊阳杰在王跃祥研究员的指导下，系统分析了1662例经过免疫检查点阻断治疗的晚期癌症患者的临床用药和分子组学数据，发现免疫检查点阻断治疗对具有SETD2突变的患者效果更好。

研究团队利用多个回顾性的临床研究数据，验证了SETD2突变的癌症患者（如肾癌、黑色素瘤和肺癌等）免疫治疗后具有更佳的临床预后。利用免疫功能正常/缺陷的小鼠肿瘤模型和单细胞测序，证明了肿瘤细胞Setd2敲除重塑肿瘤免疫微环境并增强免疫治疗疗效。分子机制上，通过整合ATAC-seq、ChIP-seq和RNA-seq，揭示了SETD2失活通过降低NR2F1基因上H3K36me3修饰和其启动子邻近区域的染色质开放性从而减少NR2F1的转录，促进STAT1的表达，进而促进CD8+ T细胞的浸润以及PD-L1的表达，提出SETD2-NR2F1-STAT1信号轴介导免疫治疗疗效的分子机制。

图注：SETD2失活重塑肿瘤免疫微环境、增强肿瘤细胞对免疫检查点阻断治疗的敏感性。（左）：SETD2正常发挥作用，染色质开放性强，NR2F1表达水平高，抑制STAT1转录激活。（右）：SETD2失活时染色质开放性差，NR2F1表达水平低，STAT1转录增强。重塑肿瘤免疫微环境，增强肿瘤细胞对免疫检查点阻断治疗的敏感性。

该论文不仅揭示了肿瘤中SETD2-NR2F1-STAT1信号轴调控免疫检查点阻断治疗疗效，也为SETD2失活的恶性肿瘤（包括胰腺癌、黑色素瘤、肾癌和胃肠间质瘤等）提供了免疫检查点阻断疗法的治疗策略。