Science：构建出血液蛋白形态图谱，鉴定出有潜力预测肝脏移植排斥的生物标志物

2022年1月28日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国西北大学等研究机构的研究人员发现体内的蛋白家族有可能预测哪些患者有可能会排斥新移植的器官，从而帮助患者做出治疗决定。这一进展标志着对特定细胞中的蛋白进行更精确研究的新时代的开始。相关研究结果发表在2022年1月28日的Science期刊上，论文标题为“The Blood Proteoform Atlas: A reference map of proteoforms in human hematopoietic cells”。

科学家们倾向于观察蛋白的变化模式，就像在水下看护目镜一样，仅获取关于它们的独特结构的一小部分可用信息。但是，在这项新的研究中，这些作者用放大镜观察这些相同的结构，并构建出一种清晰的蛋白家族图谱：血液蛋白形态图谱（Blood Proteoform Atlas, BPA）。他们随后在肝脏移植受者中构建出这种蛋白家族图谱，发现免疫细胞蛋白中的新指标随着排斥反应而改变。

这种BPA图谱概述了超过56000种确切的蛋白分子（称为蛋白形态），因为它们出现在21种不同的细胞类型中---这些结构比以前类似的研究中出现的几乎多10倍。

触及表面

论文共同通讯作者、西北大学蛋白质组学权威专家Neil Kelleher说，“我们正在努力构建相当于人类基因组计划的蛋白图谱。BPA是其中的一个缩影。”

血液蛋白形态图谱（BPA）汇集了从21种人类细胞类型和血浆中鉴定出的约56000种蛋白形态。图片来自Kelleher and Levitsky labs at Northwestern University。

每个人类基因至少有15到20种独特形式的加工蛋白（蛋白形态）。人体内有20300个基因，有数百万种由基因变异、修饰或剪接产生的蛋白形态（proteoform）。Kelleher说，有了每个基因的蛋白家族的完整路线图---一个称为人类蛋白形态计划（Human Proteoform Project）的主要科学倡议的目标，关于疾病、衰老和新疗法的发现将会加速。

Kelleher实验室使用最先进的质谱技术和数据分析来有效地识别细胞和血液中的蛋白形态，以一种“自上而下”的分析形式保持蛋白形态的完整性，而不是像行业标准那样把它们切成小片段。他说，“我们开始观察到复杂性。在这篇论文中，我们展示了患者、细胞类型和蛋白形态特异性的测量，这使我们能够获得更好的生物标志物。”

肝移植排斥反应的血液测试

拥有跨学科的团队成员，可以让项目概念化地从实验室走向临床。当Kelleher探究细胞内现象的科学基础时，论文共同通讯作者、西北医学大学移植肝病学者Josh Levitsky与他合作，了解如何将这些生物标志物应用于特定的系统。

Levitsky最初是通过他在生物标志物领域的领先地位与Kelleher联系在一起。在生物标志物领域，血液中的可测量标志被用来预测患有某种疾病的患者的健康指标，就这项研究而言，指的是肝脏移植排斥反应。

Levitsky说，“对Kelleher来说，有一个生物相关的例子来说明这些蛋白形态如何能作为标志物非侵入性地识别疾病，这一点真的很重要。而且在我的领域也需要有与他们的免疫生物途径更相关的机制上的生物标志物。这可能是细胞特异性标志物的新时代的开始。”

医生必须用药物治疗来抑制免疫系统，并监测肝脏移植受者的排斥迹象，往往在排斥反应发作后才作出反应。通过对最细微的层面上发生的事情的具体了解，可以消除整个过程中的猜测。

有了BPA图谱作为参考图，这些作者从Levitsky的一项生物标志物收集研究中的参与者那里提取了血液样本。他们检查了哪些蛋白形态似乎在对肝脏移植作出排斥反应时被激活，并确定了那些与没有发生肝脏移植排斥反应的患者相比发生变化的蛋白形态。

接下来，这些作者从最初的研究中筛选出一组由24种蛋白形态组成的蛋白形态，并在美国全国各地的肝脏移植受者样本中观察它们。他们发现同样的蛋白蛋白形态在第一次临床试验中显示出来。

推动该领域的发展

Levitsky说，“我们的希望是能够利用这组蛋白形态来识别那些没有排斥迹象的患者和那些有早期排斥迹象的患者。如果我们能在排斥反应发生前几周注意到这一点，我们可能就能对免疫抑制加以调整。”

Levitsky继续研究移植受者的蛋白形态如何随时间变化，以开发更多的生物标志物，从而为他如何治疗患者提供参考。Kelleher说，随着BPA图谱中细胞类型的增加，使用它的潜在方法也会增加。除了扩大对人类生物学的理解外，BPA图谱还可能在各种免疫性疾病中得到类似的应用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rafael D. Melani et al. The Blood Proteoform Atlas: A reference map of proteoforms in human hematopoietic cells. Science, 2022, doi:10.1126/science.aaz5284.