《细胞·代谢》：断食模拟饮食要砸癌细胞的饭碗！科学家发现FMD会抑制癌细胞糖酵解，助推最致命亚型乳腺癌患者实现长生存

意大利米兰国家癌症研究所团队在Cell Metabolism期刊以论文形式正式发表了临床II期BREAKFAST研究结果，证实对早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，以严格限制热量摄入的断食模拟饮食（Fasting-mimicking Diet, FMDs）配合标准新辅助化疗，可取得出色的病理学完全缓解（pCR）率，并转化为患者的长期生存获益，且治疗安全可耐受。

研究结果显示，患者在化疗基础上接受每个周期3周、每周5天的FMD饮食，配合化疗（±二甲双胍）可达到56.6%的pCR率，已接近免疫+化疗新辅助治疗在关键临床研究中的疗效，患者的3年无事件生存（EFS）率则高达86.7%，明显优于历史数据；多组学分析结果显示，FMD下调肿瘤糖酵解能力和丙酮酸代谢水平，可能是实现临床获益的关键机制。

一图总结论文核心内容

从原理上来说，禁食和FMD主要会从两个方面助力抗癌治疗，一方面就是通过减少微环境营养水平，直接让癌细胞“挨饿”，而非常“爱吃糖”的TNBC就成了对FMD干预最敏感的实体瘤之一；另一方面则是调节抗肿瘤免疫应答，例如开展本次研究的意大利团队在2022年发表的临床前研究显示，证实严格限制热量摄入、低碳水低蛋白的FMD，可重塑含TNBC在内的乳腺癌瘤内免疫微环境，这对化疗起效当然也是有利的[2]。 

当然，这里还要先介绍一下BREAKFAST研究采用的FMD方案：30名入组患者在每个FMD周期的每周第1天被允许摄入600大卡热量，第2-5天的热量摄入则压低至300大卡，具体食物以植物性为主，蛋白含量较低。研究至多允许患者接受8个为期3周的FMD周期，如患者因反复出现的不良事件需延迟化疗，或体重指数（BMI）未能在FMD周期开始前恢复至20kg/㎡则停止FMD，后者也是入组患者停止FMD的主要原因（7/8）。

这套热量限制FMD方案看起来很严苛，但也是2022年研究中被验证过可行性和耐受性的方案；虽然本次研究期间多达70%的患者报告了3-4级不良事件（AEs），但大多数都是化疗的锅，仅有1例患者的3-4级AEs与FMD有关，且22名患者能够完成8个周期的FMD+化疗，19名患者能够完全配合规定方案控制饮食，几乎不需要进行个体化的调整。

而在FMD的基础上，研究入组的TNBC患者还被分为两组，接受蒽环类+紫杉烷类新辅助化疗±二甲双胍（A/B组）联合治疗，患者整体的pCR率达到56.6%，已高于大多数临床III期研究中单纯新辅助化疗的水平（约15-50%），与免疫+化疗用于TNBC患者的KEYNOTE-522研究差距也不大（64.8%），pCR率在A/B组间则无明显差异。

长期预后的显著改善，更是FMD+新辅助化疗带来的惊喜：中位随访时间超过3年（39.3个月）后，30名入组患者仅有4名出现复发，36个月EFS率高达86.7%，和总生存（OS）率一起超过了既往单纯新辅助化疗的水平（3年EFS率约65%，OS率约80%）。

研究主要疗效数据

与多数患者能顺利完成FMD吻合，患者的BMI、体脂水平及多项代谢指标，也在治疗前后有明显的改变，其中乳酸脱氢酶（LDH）的显著下降引起了研究者们的注意，这可能提示FMD有效抑制了肿瘤的糖酵解。

最后，对手术切除肿瘤样本的单细胞RNA测序和转录组学分析显示，癌细胞及部分糖酵解水平较高瘤内细胞（如周细胞）的糖酵解能力和丙酮酸代谢水平，都在FMD+新辅助化疗开始后不久就明显下调，肿瘤微环境的免疫浸润同步发生了显著改善，糖酵解早期下调也是患者经治疗达到pCR的独立预测因子。

TNBC细胞的糖酵解能力和丙酮酸代谢，都被FMD明显下调

要说BREAKFAST研究有什么遗憾，大概就是“生不逢时”，因为KEYNOTE-522研究恰好是在入组期间取得了阳性结果，让免疫+化疗新辅助治疗成为了TNBC的临床治疗新标准方案，但意大利研究者们也已经启动了验证FMD配合免疫+化疗的BREAKFAST-2研究，断食+化疗+免疫三重打击如果能成功，那癌细胞就要饿着肚子落荒而逃啦。