Dev Cell：余逸群/余洪猛/刘环海/任雯雯绘制嗅上皮衰老的单细胞转录组图谱

为全面地解析研究嗅觉老化的机制，研究人员使用10× Genomics对青年和老年小鼠的嗅上皮组织进行单细胞测序并鉴定出21种主要的细胞类型。研究人员发现衰老导致多种嗅上皮细胞类型的基因表达发生变化，上调基因主要与炎症、免疫反应的正向调控以及凋亡信号通路的调控相关，而下调基因与上皮细胞增殖、ATP合成和感觉系统发育的调控相关。研究人员鉴定出了一种激活的HBC亚型存在于老年嗅上皮中，但在青年嗅上皮中却很少出现。通过Slingshot分析发现，这类激活型HBC不参与支持细胞及嗅感觉神经元的分化成熟，这意味着它们在衰老相关的嗅上皮组织稳态中具有独特的作用。借助Cellchat，研究人员发现衰老增强中性粒细胞和HBC之间的细胞通讯，利用NicheNet分析了中性粒细胞和HBC之间的受/配体关联，并发现HBC细胞中由此受/配体调控的下游靶基因Cdkn1a表达上调、Ccnd1表达下调，表明衰老过程中，中性粒细胞干预HBC的增殖能力，进而对嗅上皮稳态产生影响。

研究人员通过Slingshot构建GBC分化路径并识别出分化轨迹上调控支持细胞及嗅感觉神经元成熟的转录因子的动态变化，发现衰老增强支持细胞分化过程中转录因子Egr1、Fos和Fosb的表达，而嗅上皮中介导嗅觉受体（OR）类别选择的转录因子Bcl11b的表达水平在老年组嗅感觉神经元未成熟阶段就开始下降，提示衰老可能会影响OR基因的表达选择。研究人员进一步通过构建衰老相关差异基因转录调控网络预测出Egr1和Cebpb分别是嗅上皮非免疫细胞和免疫细胞的核心转录因子。体外实验显示，老年嗅上皮类器官中过表达Egr1促进细胞增殖和神经元分化，这表明转录因子Egr1在老年嗅上皮的稳态维持中发挥重要作用。

图1.哺乳动物嗅上皮衰老的单细胞转录组图谱示意图(Credit: Developmental Cell)

综上，该研究建立了哺乳动物嗅上皮衰老的单细胞转录组图谱（图1），解析嗅上皮细胞类型特异性的衰老相关差异表达基因，发现衰老导致嗅上皮中存在激活型HBC，揭示Egr1和Cebpb是转录调控网络中的核心因子，并明确衰老改变特定嗅觉受体的表达水平和频率，这些结果为解析衰老相关嗅觉功能障碍的发病机制提供研究依据。