Cell Rep：靶向作用细胞溶酶体的特殊蛋白通道或能选择性地杀灭癌细胞

2021年10月27日 讯 /生物谷BIOON/ --癌症疗法必须针对不受控制的细胞生长，并有选择性地杀灭癌细胞，同时还会不损伤机体的正常细胞，且避免在人类机体中产生普遍的毒性；为了开发新型癌症疗法，科学家们重点在癌细胞中寻找了能被小分子药物制剂所靶向作用的功能失调的“机器”；近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Lysosomal Zn2+ release triggers rapid， mitochondria-mediated， non-apoptotic cell death in metastatic melanoma”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究就识别出了其中一种靶点，即细胞溶酶体中的一个锌离子和钙离子渗透通道，溶酶体是主要负责回收细胞废弃物、营养感知以及细胞代谢的细胞器。

溶酶体中的ML1在黑色素瘤细胞中处于上调状态。

图片来源：Wanlu Du，et al. Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.109848.

研究人员发现，与健康的黑色素细胞相比，这一通道在转移性黑色素瘤细胞中会被上调，也就意味着其蛋白表达和通道活性都会大幅上升；利用小分子化合物来靶向作用该通道蛋白或能诱发癌细胞的快速和选择性死亡，同时还完全不会损伤正常细胞。研究者Wanlu Du博士表示，很多传统的癌症疗法都会靶向作用一种名为细胞凋亡的细胞死亡通路，从而诱发癌细胞死亡，然而很多侵袭性的癌细胞往往携带大量的基因突变，其会帮助癌细胞躲避这些疗法的攻击。如今研究人员迫切需要开发出新型治疗性策略来靶向作用这种非细胞凋亡型细胞死亡通路，从而清除癌细胞。

在转移性癌症中，溶酶体会变得过度膨胀，这就意味着其会通过增加向快速分裂的细胞提供营养的能力以及提供分泌酶类消化胞外基质（能为细胞提供物理性支架来帮助癌细胞侵袭的材料），从而就能主动地促进肿瘤进展；但设计能靶向作用溶酶体的癌症疗法或许就会通过损伤溶酶体为健康细胞提供营养物质的能力，从而损伤机体的细胞和组织。

这篇研究报告中，研究人员重点对溶酶体中癌症所拦截的特殊细胞机器TRPML1进行研究，TRPML1是一种特殊的蛋白通道，其能促进诸如铁离子、锌离子和钙离子等多种金属离子穿过溶酶体膜并进入细胞。研究人员分析了正常皮肤组织、良性和转移性黑色素瘤组织中TRPML1的蛋白表达水平，此外，还通过直接“夹紧”细胞的溶酶体来测定了该通道的活性，随后研究人员分析了TRPML1激动剂和拮抗剂对癌细胞生存能力的影响效应。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01312-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721013127%3Fshowall%3Dtrue

研究者发现，激活（并非抑制）锌离子/钙离子通道或会促使癌细胞死亡，但并不会引发健康细胞的上海；这项研究中研究人员首次以相反的方法来思考癌症疗法，癌症是由多种信号通路的不适应或上调所引起，其往往会导致过度失控的细胞生长，传统的抗癌方法非常直接，即抑制或减少这种不适应性的上调。

研究者表示，进一步促进这种“坏”的癌症信号或能选择性地杀灭癌细胞；为了确定当激活TRPML1时细胞死亡的原因到底是什么，他们分析了不同的金属离子对细胞死亡的影响效应，结果发现，TRPML1的锌离子通透性在这一过程中发挥着重要作用。当研究人员检测不同的离子阻断剂来分析到底哪种能防止细胞死亡时，他们发现，如果阻断溶酶体的锌离子释放，或许就能完全阻断这种类型的细胞死亡，这就是为何研究人员相信该通道的激活和溶酶体锌离子释放会介导这类细胞死亡的原因了。

文章中，研究人员揭示了一种名为“溶酶体锌坏死”（lysozincrosis）的新型细胞死亡通路，其结合了溶酶体、锌离子和坏死；该通路是由TRPML1的激活、溶酶体锌离子释放和线粒体功能异常所介导。综上，本文研究结果表明，靶向作用不适应的上调溶酶体“机器”或能选择性地在体内和体外清除转移性的肿瘤细胞。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Wanlu Du，Mingxue Gu，Meiqin Hu, et al. Lysosomal Zn2+ release triggers rapid, mitochondria-mediated, non-apoptotic cell death in metastatic melanoma, Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.109848.