Nat Med：识别出控制机体代谢个性和疾病发生风险的特殊基因

英国科学家Archibald Edward Garrod提出的“化学个体性”的概念有助于理解人类疾病发生的分子起源，而非靶向性的高通量代谢组学技术也能提供大规模的人类代谢的深度快照信息。近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Rare and common genetic determinants of metabolic individuality and their effects on human health”的研究报告中，来自伦敦大学玛丽皇后学院等机构的科学家们通过研究发现，基因组中超过300个区域或许有助于促进一个人的“化学指纹”（chemical fingerprint）。

每个人都有一个“化学指纹”，其主要特征表现为血液中小分子的组成，比如脂肪或糖类，其是通过机体的基因和外部因素所决定的，常常会促进个体易于患哪种疾病，以及个体所患疾病的严重性。这项研究中，研究人员发现了会影响机体代谢个性的遗传密码的罕见和常见改变，以及其对机体健康和疾病的影响。研究者Adam Butterworth解释道，通过本文研究，我们阐明了基于数百个能循环的小分子的机体代谢的遗传控制模式，并揭示了这些改变如何影响多种疾病的发生。

文章中，研究人员对来自两大英国人群研究（INTERVAL研究计划和EPIC-Norfolk研究计划）计划中超过1.4万名参与者进行研究，测定了参与者血液样本中900多种小分子的水平，这些参与者的遗传密码此前都被分析过；随后研究人员识别出了330个基因组区域或与646种不同的代谢产物的水平有关，其中大多数区域都与几种代谢产物相关，反之亦然。至关重要的是，本文研究还能促进科学家们揭示哪种代谢改变有助于促使个体疾病的发生，研究者表示，基因组中的这些代谢“热点”（hotspots）或许能帮助他们更好地理解哪些基因与血液中分子量的改变有关，有了这些研究发现，研究人员就能揭示哪些蛋白改变会促进诸如乳腺癌等人类疾病的发生。

识别出控制机体代谢个性和疾病发生风险的特殊基因。

图片来源：Nature Medicine (2022). DOI: 10.1038/s41591-022-02046-0

基因组中的代谢热点的改变不仅在机体健康代谢过程中，还在疾病易感性上发挥着重要角色，此外研究者还识别出了能影响药物作用的变异，以及其所产生有害影响的程度；比如，研究者发现，大约五分之一的研究都发现，参与者机体会携带靠近DPYD基因的遗传密码的突变，DPYD能编码一种特殊酶类，而该酶主要负责分解特定常见的癌症化疗药物，携带这些遗传突变的个体机体积累这些药物水平升高的风险会增加，从而就会产生更为严重的影响。

研究者Claudia Langenberg说道，能作为药物靶点的基因附近的突变或许也能为我们提供关于可能产生的不必要副作用的相关线索，比如，我们能够揭示，减少体内类固醇激素转化从而对抗男性脱发和前列腺增生的药物或许就会增加机体患抑郁症的风险，而且这与来自药物研究的相关报告的结果一致。

让研究人员兴奋的是，关于个体化学指纹和支撑其基因组变异的相关信息或许能帮助临床医生更加有效地针对个别患者进行治疗，后期研究人员还需要进行更深入的研究来更好地绘制不同人群机体的遗传多样性，从而理解遗传突变在特定人群之间的不同以及所产生的临床效应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Praveen Surendran,Isobel D Stewart,Victoria P W Au Yeung, et al. Rare and common genetic determinants of metabolic individuality and their effects on human health, Nature Medicine (2022). DOI: 10.1038/s41591-022-02046-0