被乳腺癌和抑郁双重折磨？Phytother Res：槲皮素可通过调控S1P/S1PR轴抑制NETs，带来新希望！

在谈癌色变的今天，乳腺癌已成为众多女性心头的阴霾。它不仅严重威胁着女性的身体健康，还对她们的心理健康产生了极大的影响。据统计，乳腺癌患者中抑郁症的发病率远高于普通人群，这不仅降低了患者的生活质量，还导致预后变差。目前针对乳腺癌相关抑郁（BCRD）的临床治疗，主要是在确诊后给予抗抑郁辅助治疗，但这种方法存在局限性，没有充分考虑疾病的发病机制，还伴有较大的毒副作用，患者的依从性也较差。

就在大家为BCRD的治疗发愁时，传统中医药带来了新的曙光。近年来，越来越多的研究发现，传统中医药在癌症治疗和改善患者心理状态方面有着独特的优势。槲皮素，作为一种广泛存在于植物和水果中的天然生物活性黄酮类化合物，引起了科研人员的注意。它具有多种药理特性，如抗抑郁、抗癌、抗菌、抗氧化、抗炎和神经保护等作用。此前的研究已表明，槲皮素能在一定程度上缓解BCRD的进展，但其具体机制尚不明确。

近期，发表于Phytother Res的一项研究Quercetin Alleviates Breast Cancer-Related Depression by Inhibiting Neutrophil Extracellular Traps via Inhibition of Sphingosine 1-Phosphate/Sphingosine 1-Phosphate Receptor Axis，深入探索了槲皮素对BCRD的作用及潜在机制。

研究人员首先建立了BCRD小鼠模型，并给予槲皮素进行干预。结果令人惊喜：与未接受槲皮素治疗的BCRD小鼠相比，接受治疗的小鼠肿瘤体积和重量明显减小，肿瘤组织密度降低，细胞凋亡增加，Ki67和PCNA的表达也有所减少。这表明槲皮素对肿瘤的生长起到了抑制作用。

在行为学测试中，研究人员发现，BCRD小鼠存在明显的抑郁样行为，如蔗糖偏好降低、强迫游泳实验和悬尾实验中的不动时间增加。而给予槲皮素后，这些抑郁样行为得到了显著改善。同时，槲皮素还提高了小鼠脑组织中脑源性神经营养因子（BDNF）、去甲肾上腺素（NA）、多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）的水平，这些神经递质与情绪调节密切相关。

进一步研究发现，槲皮素能够抑制BCRD小鼠体内中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成。NETs原本是中性粒细胞抵御微生物入侵的一种防御机制，但在癌症中，它却会促进肿瘤的生长、转移和血管生成。在体外实验中，槲皮素同样表现出色，它逆转了NETs诱导的4T1乳腺癌细胞的增殖、迁移和活性氧（ROS）产生，还减轻了NETs诱导的4T1细胞对神经元细胞的损伤。

图 1：槲皮素抑制乳腺癌相关抑郁（BCRD）小鼠中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成

从代谢角度来看，研究人员利用液相色谱-质谱（LC-MS）分析发现，槲皮素改善了BCRD小鼠肿瘤的代谢异常。具体来说，它显著下调了S1P、N-花生四烯酰甘氨酸、二十四碳四烯酰肉碱、油酰甘氨酸和2,3-丁二醇芹菜糖基葡萄糖苷的表达。通过相关性分析还发现，这些代谢物的水平与NETs的关键成分MPO DNA水平呈正相关。

此外，研究人员还探究了S1P在这一过程中的作用。结果显示，S1P会增强NETs诱导的4T1细胞的增殖、迁移和ROS产生，还会加剧NETs诱导的4T1细胞对神经元细胞的损伤。这表明S1P在BCRD的发展中起到了负面作用，而槲皮素可能通过抑制S1P/S1PR轴来发挥对BCRD的改善作用。

图 2：槲皮素逆转NETs诱导的4T1细胞增殖、迁移和活性氧（ROS）产生

图 3：槲皮素改善BCRD小鼠的代谢异常

综上所述，这项研究首次揭示了槲皮素在体外实验中通过抑制S1P/S1PR轴来抑制NETs的形成，进而缓解BCRD。这一发现为探索槲皮素治疗BCRD的机制提供了重要依据，也为BCRD的治疗提供了新的策略。虽然目前还处于研究阶段，但我们有理由相信，随着研究的不断深入，槲皮素或许能为广大乳腺癌相关抑郁患者带来新的希望，让她们在对抗病魔的道路上多一份有力的支持。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhu Q, Tao Y, Han Y, et al. Quercetin Alleviates Breast Cancer-Related Depression by Inhibiting Neutrophil Extracellular Traps via Inhibition of Sphingosine 1-Phosphate/Sphingosine 1-Phosphate Receptor Axis. Phytother Res. Published online May 2, 2025. doi:10.1002/ptr.8513