Science子刊：蛋白MAPK6促进癌症生长并让癌症抵抗mTOR激酶抑制剂的机制

2021年11月15日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院、加州大学伯克利分校、中国中山大学附属第一医院和中南大学湘雅医院的研究人员发现了支持酶MAPK6的癌症促进作用的新证据。他们指出MAPK6通过激活AKT途径促进了癌症的生长。这些发现表明，干扰癌症中MAPK6活性的疗法可能为癌症提供一种有效的治疗方法。相关研究结果发表在2021年11月12日的Science Advances期刊上，论文标题为“MAPK6-AKT signaling promotes tumor growth and resistance to mTOR kinase blockade”。

论文通讯作者、贝勒医学院分子与细胞生物学助理教授Feng Yang博士说，“关于MAPK6在人类癌症中的作用的研究没有产生明确的结果。一些研究得出结论，MAPK6促进了癌症的生长，而其他研究则表明有相反的作用。在这项新的研究中，我们调查了MAPK6在几种癌细胞系和动物模型中的作用，还研究了介导MAPK6作用的机制。”

Yang和他的同事们首先调查了在实验室中生长的正常人类前列腺或乳腺上皮细胞中过量表达MAPK6基因的效果。Yang说，“我们发现过量表达MAPK6可以将正常细胞转化为肿瘤细胞样细胞。此外，在具有低到高的MAPK6水平的前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌细胞系中增强MAPK6的表达，进一步促进了所有癌细胞系的生长。”

这些发现提示着从肿瘤细胞中消除MAPK6可以减少肿瘤的生长。的确，在实验室中通过基因敲除MAPK6明显减少了几种癌细胞类型的生长。

这些作者随后探究了介导MAPK6促癌活性的机制。Yang说，“我们以前已发现，与MAPK6存在密切同源关系的MAPK4通过激活AKT途径促进癌症生长。在这项新的研究中，我们发现MAPK6也能激活AKT以促进癌症生长。MAPK4和MAPK6都向AKT添加一个磷酸基团，这一过程称为磷酸化，但MAPK6在AKT中磷酸化的位置与MAPK4不同，这对于MAPK6的肿瘤促进活性至关重要。”

MAPK6向AKT中被确定为S473的位点添加一个磷酸基团，该位点与AKT被一种叫做mTORC2的促癌mTOR蛋白激酶复合物磷酸化的位点相同。Yang说，“MAPK6似乎独立于mTORC2对AKT的S473位点进行磷酸化。这很重要，因为它可能有重要的临床意义。”

mTOR的激酶抑制剂目前正在临床试验中测试它们减少癌症生长的能力；然而，随着时间的推移，癌细胞似乎抵制这种抑制作用并继续生长。Yang及其同事们在实验室的研究结果表明，虽然分别抑制MAPK6和mTOR的活性可以减少AKT的磷酸化和癌细胞的生长，但同时抑制这两者可以达到更强的抑制肿瘤的活性。

MAPK6与AKT结合，图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abi6439。

Yang解释说，“我们的研究结果表明，促癌途径AKT可以被mTORC2和MAPK6独立激活。因此，我们提出，抑制mTORC2的活性并不能有效地控制癌症的生长，因为在许多情况下，MAPK6可能通过独立维持AKT激活和癌症生长来补偿mTORC2活性的缺乏。”

这些研究结果表明，MAPK6为癌细胞提供了一种逃避mTOR抑制剂的生长抑制作用的方法，这一点在临床上已经观察到。

Yang说，“还需要进行更多的研究，但我们建议将MAPK6和mTOR抑制剂结合起来，可能提供一种更有效和更持久的方法来减少癌症的生长。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Qinbo Cai et al. MAPK6-AKT signaling promotes tumor growth and resistance to mTOR kinase blockade. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abi6439.