PLoS ONE：一种新型双功能蛋白或有望增强机体抵御乳腺癌的能力

2021年6月21日 讯 /生物谷BIOON/ --在美国，乳腺癌是引发女性因癌症死亡的第二大原因，仅次于肺癌，而且据美国癌症协会数据显示，2021年大约有43600名女性患者或将死于乳腺癌。乳腺癌细胞会上调人类催乳素受体（PRLR），从而通过利用催乳素作为生长因子来帮助乳腺癌细胞生长，这或许就能使得PRLR成为一种治疗乳腺癌的潜在靶点；话句话说，晚期癌细胞更趋向于下调或脱落压力信号蛋白从而躲避宿主机体的免疫监督和消除。近日，一篇发表在国际杂志PLOS ONE上题为“MICA-G129R： A bifunctional fusion protein increases PRLR-positive breast cancer cell death in co-culture with natural killer cells”的研究报告中，来自克莱姆森大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的双功能融合蛋白，其或能帮助靶向杀灭乳腺癌细胞。

图片来源：https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0252662

癌症即是不受控制的细胞疯狂生长，一些细胞会变得不正常并且会潜在转变为癌细胞，而宿主机体的免疫系统能识别这些异常细胞并在其转变为癌细胞之前将其杀灭。很不幸的是，对于已经患癌的人群而言，由于基因突变和环境因子，其宿主机体的免疫系统并不能发挥正常功能，最后的结果就是，在免疫系统和肿瘤之间的斗争中，癌细胞获胜了。大多数乳腺癌靶向疗法都会靶向作用三种受体中的一种，即雌激素受体、孕激素受体和表皮生长因子受体；然而，有高达20%的乳腺癌并不会表达上述三种受体，这类乳腺癌被称之为三阴性乳腺癌，其是一种最具致死性的乳腺癌亚型，因为其具有较高的异质性、较高的转移频率、标准疗法后会过早的复发，且缺少有效的疗法选择。

这篇最新研究中，研究人员就通过研究靶向作用催乳素受体，催乳素是机体中存在的一种天然激素，在女性哺乳期间其在乳腺生长和乳汁分泌过程中扮演着关键角色，而乳腺癌细胞会过表达催乳素受体。研究者Wei表示，当个体被诊断为乳腺癌时，尤其是三阴性乳腺癌时或许并不是一个好消息，但这或许也可能会为患者提供另一种治疗选择；90%以上的乳腺癌细胞会表达催乳素受体，包括三阴性乳腺癌细胞。为此，研究人员开发了一种双功能蛋白，一部分是突变形式的催乳素，其仍能与催乳素受体结合，但会阻断促进肿瘤生长的信号转导；另一部分则是一种主要组织相容性复合体I类链相关蛋白（MICA）的一个胞外结构域，当MICA与催乳素受体结合时，其就会激活宿主机体的自然杀伤细胞。

MICA-G129R融合蛋白的表达。

图片来源：Hui Ding, et al. PLoS ONE (2021). DOI:10.1371/journal.pone.0252662

肿瘤细胞的作用之一就是抑制宿主机体自然杀伤细胞的激活，因此研究人员利用人工制造的双功能蛋白连接自然杀伤细胞从而对其激活，在不增加细胞毒性的情况下来增强其对乳腺癌细胞的杀灭作用；目前研究人员正在寻求资助进行动物模型研究来证实这一结果。但其中一个问题就是，是否这种双功能蛋白能将自然杀伤细胞带到体内表达催乳素受体的健康细胞中，并将其杀死从而造成严重的副作用。未来研究人员将会进行相关临场实验。开发新型癌症免疫疗法对于研究人员而言并不新鲜，本文中，研究人员将肿瘤细胞与树突细胞（机体适应性免疫系统的重要组成部分）相结合，从而就会导致一种融合疫苗的问世，该疫苗被证明在治疗黑色素瘤、肾细胞癌和神经母细胞瘤中能发挥有效作用。

研究人员希望未来有一天能创造出这些双功能蛋白来通过转移靶向分子从而用于治疗其它癌症类型，这种双功能蛋白的一部分作用就是靶向作用自然杀伤细胞，另一部分功能将会是针对其它拥有特殊标志物的癌症类型。综上，这种新型融合蛋白不仅能结合人类自然杀伤细胞和PRLR阳性的人类乳腺癌T-47D细胞，而且还能促进自然杀伤细胞释放颗粒酶B和IFN-γ，并能增强自然杀伤细胞对PRLR阳性细胞的细胞毒性作用，因此这种新型融合蛋白有望作为一种新方法来帮助开发针对乳腺癌的新型特异性免疫疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Hui Ding, Garrett W. Buzzard, Sisi Huang, et al. MICA-G129R: A bifunctional fusion protein increases PRLR-positive breast cancer cell death in co-culture with natural killer cells, PLOS ONE (2021). DOI: 10.1371/journal.pone.0252662