Science：揭示人类卵母细胞缺乏马达蛋白KIFC1，经常组装出不稳定的纺锤体

2022年2月19日讯/生物谷BIOON/---人类的卵子经常含有错误的染色体数量，这会导致流产和不孕。在一项新的研究中，由德国马克斯-普朗克多学科研究所（MPI）的Melina Schuh博士领导的一个研究团队发现人类的卵子缺少一种重要的蛋白，它充当着马达蛋白的作用。这种马达蛋白有助于稳定在细胞分裂过程中分离染色体的复合物。这一发现为开发减少人类卵子中染色体分离错误的治疗方法开辟了新途径。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Mechanism of spindle pole organization and instability in human oocytes”。

哺乳动物卵母细胞的纺锤体不稳定性。缺乏aMTOC的小鼠卵母细胞（左）和牛卵母细胞（中）分子马达KIFC1缺失导致多极纺锤体（灰色）和染色体（品红色）分离错误，重现了人类卵母细胞（右）的纺锤体不稳定性，如这些免疫荧光图像所示。相反，引入外源性KIFC1可以稳定人类卵母细胞中的纺锤体，而人类卵母细胞天然地缺乏KIFC1。黄色箭头表示多个纺锤体极。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj3944。

当一个卵子被一个精子所受精时，一个新的生命就开始了。在这种融合中，来自父母双方的遗传信息结合在一起。精子和卵子都提供了它们23条染色体中每一条的单个拷贝。因此，新发育的胚胎遗传了一套完整的46条染色体。然而，卵母细胞（oocyte）---卵子的前体细胞---包含每条染色体的两个拷贝，因此在受精之前必须失去其中的一半。这发生在一种叫做减数分裂的特殊细胞分裂过程中。作为一种复杂的复合物，纺锤体（spindle）确保成熟中的卵母细胞保留正确数量的染色体。纺锤体由纺缍丝（spindle fiber）组成，在减数分裂期间附着在染色体上。然后，这些纺缍丝将每条染色体的一个拷贝拉到纺锤体的相反两极，随后卵母细胞在它们之间进行分裂。

这个过程在人类中是非常容易出错的。如果成熟的卵子中保留了太多或太少的染色体，就会有流产或后代患病的风险，如唐氏综合征。Schuh说，“我们已经知道，人类的卵母细胞经常组装出两极不稳定的纺锤体。这类不稳定的纺锤体在分裂过程中会错误地排列染色体。这些高错误率在动物王国的其他成员中要低得多。在我们的实验中，其他哺乳动物的卵母细胞的纺锤体总是很稳定。”

因缺少一种马达蛋白而导致不稳定的纺锤体

为了找出是什么让人类的纺锤体如此不稳定，Schuh及其研究团队比较了不同哺乳动物卵母细胞中纺锤体稳定性所需的蛋白分子清单。在这些实验中，他们使用了未受精的人类卵母细胞，这些尚未成熟的卵母细胞是患者在英国伯恩霍尔诊所、德国哥廷根生育中心和柏林生育中心接受生育治疗时捐赠的，旨在用于研究。为了与其他哺乳动物物种进行比较，他们使用了小鼠、猪和牛的卵母细胞。

Schuh团队发现人类的卵母细胞缺乏蛋白KIFC1。这种马达蛋白在纺缍丝之间形成桥梁，这有助于纺缍丝对齐并阻止它们解体。论文第一作者、Schuh实验室博士后研究员Chun So解释说，“与人类相比，小鼠、猪和牛的卵母细胞含有明显更多的KIFC1蛋白。”

他们接下来探究了操纵这种蛋白的水平是否会影响纺锤体的稳定性。他们使用Schuh实验室共同开发的一种名为Trim-Away的新方法，剔除了小鼠和牛卵母细胞中的KIFC1蛋白。这种技术可以快速降解任何类型细胞中的几乎任何靶蛋白。So补充说，“如果没有这种马达蛋白，大多数小鼠和牛的卵母细胞会像人类卵母细胞一样组装出不稳定的纺锤体，并发生更多的染色体分离错误。因此，我们的结果表明，KIFC1对于确保减数分裂期间染色体的无错误分配至关重要。”

作为开发新治疗方法的基石

KIFC1能否成为减少人类卵子中染色体分离错误的一个起点？Schuh说，“对我们来说，令人兴奋的问题是：如果我们在人类卵母细胞中引入额外的KIFC1，纺锤体是否会变得更加稳定？”的确，在显微镜下，补充了额外KIFC1的人类卵母细胞具有明显更稳定的纺锤体，从而减少了染色体分离错误。她说，“因此，将KIFC1引入人类卵母细胞可能是一种减少缺陷卵子的潜在方法。这可能有助于使生育治疗更加成功。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Chun So et al. Mechanism of spindle pole organization and instability in human oocytes. Science, 2022, doi:10.1126/science.abj3944.