Hepatology：目前正在使用的一种白血病疗法或有望治疗肝内胆管癌

2021年6月12日 讯 /生物谷BIOON/ --胆管癌是一种罕见且具有侵略性的癌症，其每年在英国影响着超过2000名患者的健康，然而，胆管癌的发病率每年都在稳步增加，有研究人员推测，未来胆管癌或会像乳腺癌一样常见。肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是一种高度侵袭性的肝癌，目前患者急需治疗方案，c-Jun-N末端激酶（JNK）通路的异常激活是ICC的关键特征，而且也是开发相应靶向性疗法的极具吸引力的靶点。然而目前研究人员并不清楚JNK激活促进ICC生长，以及该通路的下游效应子是如何作为关键靶点的。重要的是，目前患者的治疗选择非常有限，而治愈胆管癌的唯一可行手段就是通过手术切除肿瘤。

图片来源：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/hep.31983

近日，一篇发表在国际杂志Hepatology上题为“Phosphorylation and stabilization of PIN1 by JNK promote intrahepatic cholangiocarcinoma growth”的研究报告中，来自圣詹姆士学院等机构的科学家们通过研究深入揭示了JNK信号在ICC发生过程扮演的关键角色，相关研究结果或有望帮助开发新型ICC的治疗手段。在过去10年里，研究人员一直重点研究在参与癌细胞生长和生存过程中如何靶向作用特殊基因和蛋白质，旨在更好地理解肿瘤的类型；而这一过程中研究人员也见证了大量新药的开发，其中一些新药已经能帮助改善特定患者的治疗预后，但针对胆管癌目前仍然没有治愈手段。

这篇研究报告中，研究人员提出，一种名为全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)的特殊药物或能帮助治疗胆管癌，ATRA是维生素A的一种活性代谢产物，其能参与到细胞分化和细胞死亡过程中；通常用来治疗特定类型的血液癌症，比如急性早幼粒细胞白血病等；尽管利用ATRA能治疗这类白血病，但很多患者都会出现耐药性，而且其对于治疗实体瘤的研究非常有限。

利用小鼠模型进行研究后，研究人员发现，相比对照组而言，ATRA能使肿瘤尺寸缩小40%，ATRA能通过一种特定的分子来降低肿瘤的发生率，比如核视黄酸受体（nuclear retinoic acid receptors），其是一类能控制特定蛋白存活或缺失的受体；最近有研究表明，ATRA能抑制一种名为PIN1的蛋白的表达和激活，而PIN1是肿瘤细胞中一种促癌基因和肿瘤抑制子的主要调节子。

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相关研究结果表明，PIN1在胆管肿瘤患者的肝脏活检组织中含量很高，ATRA能帮助降低细胞和胆管癌动物模型机体中PIN1的丰度。最好的消息就是，ATRA对PIN1的效应或许对胆管附近的健康细胞并没有负面影响，这或许让研究人员看到了PIN1在诱发肿瘤上发挥的功能，以及ATRA的特殊抗肿瘤效应；此外研究人员还发现，一种名为JNK的特殊蛋白或许主要负责促进PIN1保持稳定并在癌细胞中积累，最终推动肿瘤的进展。

目前研究人员正在研究理解是否利用ATRA或其它类似的疗法来抑制PIN1能与当前的胆管癌疗法（比如顺铂或吉西他滨）一起协作来共同发挥作用，当然研究人员还需要进行人类机体的临床试验。但鉴于ATRA是安全且耐受性良好，目前研究人员正在乳腺癌和胰腺癌患者机体中进行相应的临床试验，他们希望本文研究结果能快速进入到胆管癌的临床试验中去。

综上，本文研究结果表明，JNK-PIN1调节轴或能作为ICC生长的重要功能性决定因素，并能通过PIN1的抑制来为JNK激活提供合理的治疗性靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Alessio Lepore, Pui Man Choy, Nathan CW Lee, et al. Phosphorylation and stabilization of PIN1 by JNK promote intrahepatic cholangiocarcinoma growth, Hepatology (2021) doi:10.1002/hep.31983