肺癌免疫新辅助治疗收获**重要成果，早期肺癌向治愈又迈出重要一步

如果说内科医生的理想是药到病除，那“刀到病除”就是外科医生永远的目标，不过要实现这个目标，单靠手术刀是不够的，所以才需要“以手术为中心的综合治疗”。

以有力的系统性治疗方案辅助手术治疗，在手术前或手术后对癌症展开打击，是临床上常用的策略，但既往的新辅助或辅助化疗有着明显的局限性。变革了晚期肺癌诊疗格局的免疫治疗，下一个进军的战场正是这里。

近期，非小细胞肺癌（NSCLC）免疫新辅助治疗的代表性临床研究——CheckMate-816再传捷报，成功达到第二个主要终点：在化疗的基础上加用PD-1抑制剂纳武利尤单抗，能将患者的中位无事件生存期（EFS）延长50%，美国FDA也正式批准了纳武利尤单抗新辅助治疗的适应证！

免疫治疗，它又赢了！

在既往化疗缩瘤降期、降低手术难度的基础上，免疫新辅助治疗有望清除微转移灶，成功延长中位EFS，接下来还可能实现总生存期（OS）获益的终极目标，这种全方位的治疗获益，足以变革早期肺癌的治疗。

而也许只有外科医生们才最清楚，这样不断升级的成功有多重要。那么免疫新辅助治疗，又为何如此优秀呢？

面对凶残又狡猾的NSCLC，只靠手术刀实现刀到病除实在不易。即使进入21世纪，围手术期化疗尤其是辅助化疗得到普遍应用，可手术的早期NSCLC患者术后仍有复发或远处转移风险，且超过50%的复发/转移发生在术后2年内，这显然不利于患者的长期生存[1-3]。

导致复发和远处转移的元凶，往往是癌症的“微转移灶”（Micrometastases），即随着循环系统潜藏到淋巴结、骨髓等处的一小撮癌细胞。它们无法被肉眼察觉，手术刀也对它们无可奈何，而且它们还可能通过“休眠”，躲避免疫系统和辅助治疗的追杀。

这些难以发现、更难以消灭的微转移灶，就给癌症的卷土重来埋下了伏笔，一些转入休眠的癌细胞，可能因为内外环境的改变，突然“从睡梦中醒来”，从而导致患者的术后复发风险呈现出“双高峰”的状态[4-5]。

癌症微转移的前因后果

（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

现有的围手术期新辅助/辅助治疗，就将清除微转移灶作为治疗目标的一部分，然而无论新辅助或辅助化疗的表现都不算优秀。2010、2014年相继发表在《柳叶刀》的两项权威Meta分析显示，辅助化疗仅能将NSCLC患者的5年生存率提高约4%，新辅助化疗也只能将5年生存率提高5%[6-7]。

改善5年生存率效果有限，意味着新辅助化疗在疗效上还有很大的提升空间。而且传统化疗的副作用，也可能导致手术延迟，部分患者甚至因化疗期间病情进展无法手术，这些同样是临床上需要权衡的因素。

因此在既往的国内外权威指南和共识中，新辅助化疗的使用基本都局限于IIIA期患者，很多外科医生只把新辅助治疗视为术前缩瘤降期、便于手术切除的一种手段，认为它改善长期预后的价值有限。

不过进入免疫治疗时代后，NSCLC的新辅助/辅助治疗也迎来了转机，真正走上了发展的快车道。

众所周知，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，通过激活机体免疫应答来抗击癌症，作用机制与放疗、化疗等传统治疗手段并不相同。正是这种不同使免疫治疗脱颖而出，也正是这种不同，使它被视为NSCLC新辅助治疗的“破壁人”。

在多种PD-1/L1抑制剂取得关键临床研究成功，全面改写晚期NSCLC的治疗格局后，学界的探索方向很快转向了早期NSCLC的免疫治疗。一系列临床前研究从不同的角度，为免疫新辅助治疗的作用机制和优势提供了理论依据。

现有研究提出了免疫新辅助治疗的几大优势，例如术前肿瘤仍然完整，因此肿瘤新抗原数量更多，免疫治疗就能充分调动肿瘤微环境内的T细胞等免疫细胞杀伤肿瘤；同时更多数量、更多亚群的T细胞也会被激活，进入外周血乃至全身各处清除微转移灶。而且术前患者免疫系统更完善，激活的免疫应答就相对更强[8]。

免疫新辅助治疗激活免疫应答的机制

（图片来源：Science）

2016年发表在Cancer Discovery上的一项标志性实验室研究，就专门对比了术前/术后使用免疫治疗，发现术前用药能更好地激活外周CD8+ T细胞，从而以更强的抗肿瘤免疫应答清除转移灶[9]。

而且，外科手术必然伴随着创伤、失血和麻醉，这往往会导致患者免疫系统在术后一段时间内处于抑制状态，对免疫辅助治疗可能不利[10]；同时新辅助治疗的疗程一般只需3-4个周期，在依从性上可能也优于需长期用药的辅助治疗[11]。此外从外科角度出发，以有效的新辅助治疗实现缩瘤降期，也有利于手术切除。

免疫新辅助治疗与辅助治疗的部分特点对比

（图片来源：Cancers）

综合考虑以上种种因素的话，免疫新辅助治疗“众望所归”，成为早期NSCLC免疫治疗的探索热点也就顺理成章了。多项采用免疫单药或免疫+化疗联合方案的临床I/II期研究，已报告了可喜的早期疗效数据。

例如多次亮相重要学术会议的临床II期NADIM研究，采用术前纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂治疗三个周期，接续术后纳武利尤单抗辅助用药一年的方案，治疗IIIA期NSCLC患者，初步报告的pCR率就达到63%，3年随访结果则显示，意向治疗人群（ITT）PFS和OS率分别达到69.6%和81.9%，有望实现长期生存[12-13]。

与IIIA期患者的历史生存数据相比[14-15]，NADIM研究的免疫新辅助+辅助治疗全程方案，得到了堪称飞跃式提升的生存获益。不过其它早期研究大多未报告长期生存数据，免疫新辅助治疗的生存获益和对外科手术的影响，也需要通过更大样本量的随机对照临床研究再度确证。