重磅综述！铁死亡在帕金森病中的作用

帕金森病(PD)以多巴胺(DA)能神经元丢失和胞浆蛋白包涵体形成为特征。尽管帕金森病的确切发病机制尚不清楚，但铁代谢紊乱已被认为是一个潜在的致病因素。新的证据表明，神经胶质细胞的激活在铁死亡和随后的神经退行性变中起着关键作用。

本综述回顾了铁沉积、神经胶质细胞激活和神经元死亡之间的关系，并讨论了铁死亡是否以及如何影响α-突触核蛋白聚集和DA神经元丢失。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.02.003

近日，中国医科大学的研究者们在Trends in Molecular Medicine杂志上发表了题为“Ferroptosis in Parkinson’s disease:glia–neuron crosstalk”的综述性文章，本综述研究了不同类型的胶质细胞在调节神经元铁性死亡中的可能作用。最后，研究者回顾了目前针对铁稳态的帕金森病临床试验。尽管临床试验已经在评估帕金森病的铁死亡调节，但关于金属离子在帕金森氏病发病机制中的代谢和调节仍不清楚。

胶质细胞活化和铁蓄积在帕金森病发病机制中的作用

帕金森病是最常见的神经退行性疾病之一。帕金森病的两个主要病理特征是黑质致密部(SNPC)DA神经元的进行性丢失以及路易体和路易突的形成。错误折叠和聚集的α-突触核蛋白(α-SYN；见词汇表)是路易氏病理的主要蛋白质成分。

值得注意的是，在帕金森病的发生和发展过程中，胶质细胞的激活是明显的。激活的神经胶质细胞可以起到双刃剑的作用，因为它们可以通过释放神经营养因子和吞噬作用发挥神经保护作用，同时通过释放促炎细胞因子来介导神经元损伤。脑影像和病理研究显示帕金森病患者SNPC中铁沉积与DA神经元丢失相关，提示铁稳态失衡可能是帕金森病患者神经元死亡的密切相关因素。这种铁依赖型细胞死亡称为铁死亡。培养的DA细胞中过多的铁蓄积可引发铁死亡。在暴露于DA神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)和6-羟基多巴胺(6-OHDA)的SH-SY5Y(人神经母细胞瘤)细胞中也有铁死亡的报道。

帕金森病病理中铁死亡的证据

铁死亡是一种铁依赖的调节性细胞死亡形式，由铁代谢异常和严重的脂质过氧化引起，导致氧化应激和细胞死亡。与细胞凋亡和其他形式的细胞死亡不同，铁死亡引起的细胞学变化包括细胞体积缩小和线粒体脊消失，线粒体膜密度增加，以及线粒体膜外膜破裂。然而，嗜铁细胞的细胞核保持其结构的完整性，没有细胞质或细胞器肿胀，质膜破裂，或形成凋亡小体。铁死亡可能由多种途径调节，包括铁代谢、氧化应激和细胞毒性氨基酸代谢。此外，铁死亡的易感性也可能受到其他途径的影响，如铁下垂抑制蛋白1(FSP1)-辅酶Q10(CoQ10)

铁死亡的分子机制

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.02.003

在过去的十年里，在探索铁死亡的生化机制方面取得了快速的进展。多项研究表明，铁死亡可加重神经毒性和脑损伤。因此，铁死亡特异性抑制剂在帕金森病治疗中的应用获得了势头，因为这些铁死亡抑制剂可以挽救神经元死亡，并代表了帕金森病的新治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zhang-Li Wang et al. Ferroptosis in Parkinson’s disease:glia–neuron crosstalk. Trends Mol Med. 2022 Mar 5;S1471-4914(22)00044-2. doi: 10.1016/j.molmed.2022.02.003.