Science：同样是过敏，为何“吃进去”和“打一针”的反应天差地别？研究人员找到了肠道内的“开关”

口服过敏，不止是“IgE”的独角戏

在免疫学的舞台上，抗体IgE (免疫球蛋白E) 和肥大细胞一直被视为过敏反应的“黄金搭档”。当IgE抗体与过敏原结合后，会像一把钥匙插入肥大细胞表面的高亲和力IgE受体 (FcεRI)，触发细胞释放大量炎性介质，如组胺 (histamine)，从而引发一系列过敏症状。这套机制在由静脉注射过敏原诱发的过敏模型中得到了充分验证。但问题是，食物是从口腔进入，首先在肠道被消化吸收。这个“局部”战场的情况，是否和“全身”战场一样呢？

研究人员首先构建了口服过敏的小鼠模型。他们给小鼠皮下注射卵清蛋白 (ovalbumin, OVA) 作为过敏原，使其产生致敏状态，然后通过口服方式反复给予OVA，模拟人类食物过敏的过程。正如预期，致敏的野生型小鼠在口服OVA后，出现了严重的过敏反应，最直观的指标是体温急剧下降。在第六次口服激发后，小鼠的体温平均下降了超过5摄氏度，这在生理上是剧烈的休克表现。

为了验证IgE-FcεRI这条经典通路是否在口服过敏中也至关重要，研究人员利用了基因敲除小鼠。他们发现，无论是敲除了IgE本身、还是IgE合成所必需的白细胞介素-4受体 (IL-4Rα)、或是肥大细胞上的IgE受体 (FcεRIα) 的小鼠，在口服同样剂量的OVA后，几乎都“毫发无伤”，体温保持稳定。与此同时，这些小鼠肠道内的肥大细胞数量也远低于野生型过敏小鼠。这组数据有力地证明，从肠道发起的食物过敏反应，同样依赖于经典的IgE-肥大细胞轴。

然而，一个有趣的转折点出现了。当研究人员将攻击方式从“口服”改为“静脉注射”时，故事的走向完全不同了。在同样致敏的小鼠中，静脉注射OVA会引发剧烈的过敏反应。但此时，敲除IgE或者其受体FcεRIα的小鼠，竟然和野生型小鼠一样，也出现了严重的体温下降。这表明，在静脉注射模型中，过敏反应可以绕过IgE通路，可能由IgG等其他抗体介导。

这个鲜明的对比揭示了一个深刻的问题：为何过敏原的进入途径（口服 vs. 静脉）会如此戏剧性地改变免疫系统的“游戏规则”？这强烈暗示，肠道黏膜这个“第一现场”绝非一个被动的通道，它内部发生的局部免疫反应，深刻地塑造了整个过敏过程的特征和严重性。那么，肠道里的肥大细胞，究竟有何与众不同之处？

肠道里的“特种兵”：一群被TGFβ重塑的肥大细胞

带着这个疑问，研究人员将“显微镜”对准了肠道中的肥大细胞。传统上，肥大细胞被分为两大类：结缔组织型肥大细胞 (connective tissue mast cells, CTMCs) 和黏膜型肥大细胞 (mucosal mast cells, MMCs)。前者遍布全身，而后者主要驻扎在肠道等黏膜组织。研究人员利用流式细胞术，对正常小鼠小肠中的肥大细胞进行了精细的“人口普查”。

他们发现，肠道中的肥大细胞远非一个均质的群体。根据其所在的解剖位置——固有层 (lamina propria, LP) 和上皮层 (intraepithelial lymphocyte, IEL)，这些细胞表现出截然不同的特征。固有层是上皮下方的疏松结缔组织，这里的肥大细胞群体较为混杂。而更靠近肠腔、直接面对食物抗原的上皮层，其内部的肥大细胞则高度特化。数据显示，超过85%的上皮内肥大细胞都表达一种特殊的整合素分子组合 (CD103+/β7+)，这通常是终末分化细胞的标志，意味着它们是成熟的“一线哨兵”。

为了进一步探究这些不同肥大细胞群体的功能差异，研究人员使用了单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 技术，对过敏小鼠肠道中的数万个肥大细胞进行了“逐个审问”。通过复杂的生物信息学分析，他们不仅描绘出了肠道肥大细胞从固有层的“新兵” (表达Itga4) 发育为上皮层“老兵” (表达Itgae, 即CD103) 的完整轨迹，还发现了一个关键的上游调控因子——转化生长因子-β (transforming growth factor-β, TGFβ)。

数据显示，相比于固有层的肥大细胞，上皮层的肥大细胞中，与细胞粘附 (如Cdh1)、整合素 (如Itgae) 和细胞因子信号 (如IL-25受体) 相关的基因表达显著上调，而一些典型的结缔组织肥大细胞标志物 (如Mrgprb2, Cma1) 则被抑制。通过上游调控通路分析，TGFβ信号被预测为驱动这一分化过程的最强信号。

这仅仅是预测吗？研究人员立刻在体外进行了验证。他们将骨髓来源的“新生”肥大细胞在培养基中用TGFβ进行处理。短短7天后，奇妙的事情发生了：这些细胞的表面标志物和基因表达谱，开始向着肠道上皮肥大细胞的特征“靠拢”——CD103表达显著增强，而另一种称为ST2的受体表达则下降。这个结果巧妙地证明了，正是肠道上皮细胞产生的TGFβ，像一位“教官”，将流动的肥大细胞祖细胞“训练”成了适应肠道环境的特种部队。

那么，这支“特种兵”在武器装备上，又有什么不同呢？

关键“武器”浮出水面：从组胺到白三烯的范式转移

传统观点认为，组胺是肥大细胞军火库中最主要的“速效武器”。它能迅速引起血管扩张、平滑肌收缩等典型的过敏症状。然而，对肠道肥大细胞的深入分析，却给这个“常识”打上了一个大大的问号。

单细胞测序数据显示，当肥大细胞从固有层迁移并分化为上皮肥大细胞时，负责合成组胺的关键酶——组氨酸脱羧酶 (histidine decarboxylase, Hdc) 的基因表达水平急剧下降。与此形成鲜明对比的是，另一类分子的合成通路却被强化了，它就是白三烯。特别是与白三烯合成相关的关键蛋白——5-脂氧合酶激活蛋白 (Alox5ap) 的基因，在上皮肥大细胞中表达更高。

体外实验也证实了这一点。用TGFβ处理过的骨髓肥大细胞，其Hdc基因的表达量下降了约20倍，释放组胺的能力也随之减弱。但当研究人员检测白三烯 (特别是半胱氨酰白三烯，cysteinyl leukotrienes, CysLTs) 的释放量时，发现其水平显著提高了。

这一发现极具启发性。它意味着，在肠道这个特殊的战场，肥大细胞的主力武器可能已经悄然发生了改变——从“组胺”转向了“白三烯”。如果这个假设成立，那么用抗组胺药来治疗食物过敏，效果可能就会大打折扣。

研究人员立刻在动物模型中检验了这一推论。他们给口服过敏的小鼠在激发前30分钟注射了抗组胺药物。结果，抗组胺药虽然能在一定程度上减轻最严重的反应，但并不能完全阻止过敏导致的体温下降。然而，当同样的药物用于静脉注射诱发的全身性过敏时，却能提供近乎完全的保护。

这一系列证据链条清晰地指向一个结论：在肠道局部，存在一个不依赖或不主要依赖于组胺的过敏反应通路。而所有的线索，都指向了那个新嫌疑犯——白三烯。它会是引爆食物过敏的真正“纵火犯”吗？

锁定真凶：白三烯合成通路是口服过敏的“命门”

为了给白三烯“定罪”，研究人员动用了两个“杀手锏”：药物抑制剂和基因敲除小鼠。

首先是药物。他们使用了一种名为齐留通 (zileuton) 的药物，它可以特异性地抑制白三烯合成通路上的一个关键限速酶——aLOX5。在长达数周的口服激发过程中，持续使用齐留通的小鼠，其肠道肥大细胞的增生和脱颗粒现象被显著抑制，并且在口服过敏原后，它们的体温几乎没有下降，完全免于过敏性休克。

更令人惊讶的是齐留通的“速效性”。研究人员改变了给药策略，仅在第六次口服激发前1小时，才给予单次剂量的齐留通。此时，小鼠肠道内的肥大细胞数量已经因前几次激发而显著增多。然而，就是这短短一小时的干预，也足以完全阻断过敏反应的发生！这说明白三烯在过敏反应的“急性发作”阶段扮演着不可或缺的角色，而非仅仅影响肥大细胞的长期增殖。

接下来是基因敲除小鼠的“终极审判”。研究人员使用了LTC4S基因敲除小鼠。LTC4S是合成半胱氨酰白三烯 (CysLTs) 的关键合成酶。结果与药物实验高度一致：这些无法有效合成CysLTs的小鼠，虽然在致敏后也能产生高水平的IgE抗体，但在口服过敏原后，却表现出显著的抵抗力，体温稳定，胃肠道功能也未受影响。

那么，这个通路是否具有“肠道特异性”呢？研究人员再次进行了口服与静脉注射的对比。无论是使用齐留通，还是在aLOX5基因敲除小鼠中，当过敏原通过静脉注射进入体内时，白三烯通路的阻断都无法阻止严重的过敏反应。这进一步证实，白三烯通路对于过敏反应的重要性，是高度依赖于肠道这个特定“场景”的。

为了排除白三烯由其他细胞（如上皮细胞）产生的可能性，研究人员还设计了一个极为巧妙的骨髓移植实验。他们将野生型 (WT) 或LTC4S敲除型 (KO) 的骨髓细胞，移植给自身造血系统被清除、但肥大细胞被标记的受体小鼠。这样一来，受体小鼠体内的所有造血细胞（包括肥大细胞）都来源于移植的骨髓。结果发现，移植了WT骨髓的小鼠在口服过敏后反应剧烈，体温平均下降超过5摄氏度。而移植了LTC4S KO骨髓的小鼠，其体温下降幅度则显著减小。这有力地证明，正是造血细胞（主要是肥大细胞）产生的白三烯，是驱动口服过敏反应的关键。

至此，真凶已经锁定。肠道肥大细胞通过其独特的白三烯合成能力，在食物过敏的链条中扮演了不可替代的角色。

重写过敏反应的剧本：从肠道局部开始

这项研究的意义远不止于发现了一个新的分子靶点。它更深远的价值在于，它为我们描绘了一幅关于食物过敏的全新图景，一个从“肠道局部”启动和放大的精细调控网络。

研究结果拼凑出了一个可能的模型：当食物过敏原穿过肠道屏障后，首先激活了驻扎在上皮和固有层的、被TGFβ“特训”过的黏膜肥大细胞。这些肥大细胞优先释放的不是组胺，而是大量的白三烯 (CysLTs)。这些白三烯分子随后通过作用于肠道上皮细胞、神经元以及一类称为二类先天性淋巴细胞 (group 2 innate lymphoid cells, ILC2s) 的免疫细胞，迅速放大局部炎症。特别是ILC2s，它们在被激活后能产生IL-9和IL-13等细胞因子，前者能进一步促进肥大细胞的增生，后者则会破坏肠道屏障的完整性，让更多的过敏原进入，形成一个恶性循环。

在这个模型中，白三烯扮演了“承上启下”的关键角色。它既是肥大细胞被激活后释放的“第一波信号”，又是动员和激活其他免疫单元、打破肠道稳态的“放大器”。只有当这个局部的“火势”足够大时，反应才会蔓延至全身，表现为我们所看到的严重过敏性休克。这也解释了为何在口服过敏中，急性阻断白三烯合成如此有效——它直接切断了这个恶性循环的引擎。

这项研究的发现对临床具有重要的启示。目前用于治疗过敏的药物，如抗组胺药，在预防严重的食物过敏反应方面效果有限。而靶向白三烯通路的药物（如孟鲁司特）虽然早已上市用于治疗哮喘，但其在食物过敏中的角色一直不甚明确。这项研究为重新评估和优化这类药物在食物过敏治疗中的应用，提供了坚实的理论基础。或许，未来更有效的策略，将是开发能够精准作用于肠道局部的白三烯通路抑制剂，从而在“火灾”蔓延之前就将其扑灭在源头。

总而言之，这篇发表在《科学》上的研究，通过层层递进的逻辑和严谨的数据，从一个经典的免疫学难题出发，最终在复杂的肠道微环境中，找到了那个长期被忽视的关键角色——白三烯。所以，要真正理解并战胜食物过敏，我们必须将目光从全身系统转向那个一切开始的地方——我们的肠道。这场发生在“舌尖”与“细胞”之间的战争，其剧本远比我们想象的要复杂和巧妙。