Nature子刊综述深度解读！如何利用微生物组的基因组特性来预测癌症的发生及进展？

2020年5月28日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Cancer上题为“Microbiome genomics for cancer prediction”的综述文章中，来自魏茨曼科学研究所等机构的科学家们论述了如何利用微生物组的基因组学特征来进行癌症预测。

图片来源：Adlung, L., Elinav et al. Nat Cancer doi：10.1038/s43018-020-0059-x

尽管癌症基因组学能作为一种强大的工具帮助理解癌症发病机制并帮助开发新型诊断工具，但目前研究人员却很少研究维生素组在癌症诊断和临床疗法评估中扮演的关键角色，这项研究中，研究者Elinav等人就论述了通过研究癌症的宏基因组如何能够促进不同肿瘤类型的识别、诊断和分级。

研究人员对小鼠和人类进行的大量研究表明，微生物组的改变或与癌症的发生、发展和对疗法的反应直接相关，而宿主微生物组与癌症病理学之间的一种可能性的链接就是微生物所产生的代谢产物，这些潜在的生物活性分子可以在肿瘤局部或远端产生，其能够系统性地涌入宿主体内并影响肿瘤相关的过程；微生物代谢产物的特性及其效应子功能可能也会在拥有不同微生物组或暴露于不同饮食、药物或其它环境因素的个体之间产生差异，在癌症或其疗法反应的背景下，这些微生物组衍生的分子的组合或许是有益的，也可能是有害的；同时通过分析患者机体的宏基因组特征，还能提供一种病人特殊的化学特征，并与微生物生态系统组成的分析相结合，这或许就为患者个性化的干预提供了一种新的视角。

尽管对癌症发生分子基础的全面描述主要集中在人类基因组的改变上，但最近的研究报告却发现了特殊癌症类型和特定微生物组蓝图之间的关联；然而，研究人员并不是非常清楚这种关联之间的程度，以及其对癌症诊断、预后和治疗所产生的影响；基于对细菌和病毒与特性类型癌症之间关联的了解，研究者就开始对TCGA计划中超过1万名癌症患者中涉及33种癌症类型的1.8万多份肿瘤样本进行全基因组和RNA测序数据进行分析，经过严格的筛选和分类，研究人员利用这些样本中的微生物DNA序列开发了一种新型算法，其能够有效区分15种不同的癌症组织和正常组织，并对癌症类型进行分类，同时研究者还能利用基于组织的微生物模型来区分I期和IV期癌症，这些在结肠癌、胃癌和肾脏癌症中都表现良好，而在其它类型的癌症中就表现地有限。深入分析来自结肠癌等癌症患者机体的样本就能帮助建立不同类型癌症与微生物遗传特性之间的关联，即结肠癌中存在的梭菌属、宫颈癌中存在的Alphapapillomavirus genus等。

随后研究者进一步研究利用来自TCGA血液样本的测序数据来检测微生物DNA（mbDNA）的特征并且检测是否这种新型算法能够预测不同类型癌症的存在；值得注意的是，将这种经过TCGA训练的机器学习分类技术应用于血液样本衍生的mbDNA特征上，并与不同类型癌症的存在相关联。随后研究人员将他们的研究结果与现有的ctDNA试验进行了比较，结果发现，mbDNA能有效区分Ia和IIc期的癌症及并未检测到基因组改变的肿瘤，从而就能为传统ctDNA方法提供新的工具。最后，利用从独立临床队列参与者机体的血浆样本中提取的无细胞DNA的宏基因组测序方法，研究者发现，这种方法能够区分健康个体和癌症患者，同时还能区分前列腺癌和肺癌患者等；总之，通过对肿瘤和循环mbDNA特征进行深入研究，研究人员就能提供一种创新性的方法，将癌症患者从健康个体中筛选出来，并且能区分特殊的癌症类型，在某些情况下还能识别早期和晚期癌症患者。

这项研究补充了过去一些强调微生物组在癌症中重要性的报告，来自人类微生物组研究计划的数据显示，人类机体微生物的特征会表现出时间和空间上的变化。尽管饮食、环境、宿主机体遗传因素和早期微生物的暴露都是造成这种异质性的原因，但这种多样性在很大程度上依然无法解释，最近有研究表明，不同原发性癌症（其中许多发生在胃肠道）中存在的细菌会影响癌症患者的预后表现。相关研究发现或许并不局限于原发性肿瘤，有意思的是，相同的细菌也可以在同一患者的转移性肿瘤中发现，这就表明，原发性肿瘤和转移性肿瘤之间或会表现出微生物组的稳定性。尽管目前研究人员对癌症中微生物组所扮演的生物学功能的了解仍然有限，但我们都知道，微生物组会影响患者的疗法预后以及其对常规化疗和免疫疗法的反应。

图片来源：Adlung, L., Elinav et al. Nat Cancer doi：10.1038/s43018-020-0059-x

癌症诊断的金标准技术依赖于活组织检查，随后由病理学家对活组织进行显微镜检查，对患者的癌症进行遗传学分析通常会寻找遗传改变，从而就能帮助指导有关靶向疗法方案的决策；液体活检是一种新型方法，其能对循环肿瘤细胞进行分析研究，但其主要是用于监测在肿瘤治疗或手术后辅助治疗中已经确诊的癌症患者；研究者Galon等人开发的免疫评分技术就能通过测定肿瘤位点的宿主免疫反应来确定早期结肠癌患者的疾病复发风险。

为了理解利用微生物DNA对癌症患者效益的潜在临床意义，研究者就需要将研究结果置于当前癌症诊断和临床随访方法的背景下进行；从这个角度来讲，研究人员发现了一些非常有趣的结果，首先，他们能够识别出早期癌症患者，并未对基因组变异进行监测，而基于ctDNA的分析就能够得出证据；其次，在某些情况下，研究者能够正确地将癌症患者分类到特定的阶段，这优于其它液体活检方法，相关研究发现就表明，mbDNA监测方法能帮助识别早期（仍可治愈）癌症患者，并能作为一种快速的癌症筛查工具。

尽管这些发现具有非常明显的临床意义，但科学家们仍然有一些问题需要解决，比如，是否能利用微生物组的特征来预测癌症的发生及进展；未来的研究也需要提供明确的证据来证实这种潜在强大工具的有效性，另一个有趣的问题就是，这些微生物组的特征是否真的能够改变患者的治疗情况，在这种情况下，其就能作为一种指示患者预后和监测的生物标志物。很显然，这种方法还需要进一步测试和验证，因此后期研究者可能还需要一段时间，直到相关的测试通过了监管部门的评估和临床实践的应用，后期研究者还将继续在更大的人群队列和不同类型的癌症患者中进行后续研究。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Adlung, L., Elinav, E., Greten, T.F. et al. Microbiome genomics for cancer prediction. Nat Cancer 1, 379–381 (2020).doi：10.1038/s43018-020-0059-x