Science子刊：董晨院士团队揭示肠道上皮内淋巴细胞发育调控关键机制

董晨院士课题组在 Science Immunology 期刊发表了题为：BCL6 is required for the thymic development of TCRαβ+CD8αα+intraepithelial lymphocyte lineage 的研究论文。

该研究揭示了BCL6对TCRαβ+CD8αα+肠道上皮内淋巴细胞（CD8αα+αβ IEL）谱系在胸腺发育选择时期的重要调控作用。

在这项研究中，研究团队发现，BCL6在肠道CD8αα+αβ IEL细胞和胸腺IELp细胞中大量表达，尤其是PD1+IELp细胞。通过进一步探究发现Bcl6基因的早期缺陷（Bcl6fl/flCd4cre）严重影响胸腺IELp细胞的发育和成熟，导致肠道CD8αα+αβ IEL细胞近乎消失，且该现象是由BCL6内源性缺失所导致，并不依赖于肠道微环境的改变。但是后期敲除Bcl6（Bcl6fl/flCd8cre）却不影响CD8αα+αβ IEL细胞在肠道中的比例和数量，这说明BCL6主要参与调控CD8αα+αβ IEL细胞早期在胸腺中的发育。

通过对胸腺中IELp细胞的进一步分析，研究团队发现BCL6的表达与TCR信号存在一定的关联。进一步探究发现在缺乏TCR信号的MHC-I类分子和MHC-II类分子双敲除的小鼠（MHC-dKO）中IELp细胞大量减少，伴随BCL6表达水平的显著降低，并导致肠道CD8αα+αβ IEL细胞严重缺陷。若体内外通过OT1-OVA抗原/肽段或高强度TCR激活抗体给予胸腺细胞TCR刺激，则会显著诱导BCL6的表达。这证明激动剂选择的TCR信号对于IELp中BCL6的表达起到主导作用，对CD8αα+αβ IEL谱系的发育十分关键。

接下来，为了探究TCR信号下游调控BCL6表达的响应分子，通过在体外利用不同的TCR下游信号抑制剂阻断TCR信号，研究团队发现ERK通路对BCL6的诱导表达十分重要。通过Mapk1基因敲除小鼠（Mapk1fl/flCd4cre），研究人员也确定TCR-ERK信号对于BCL6的诱导表达起到关键的调控作用。

为了进一步探究BCL6如何调控胸腺IELp的发育，通过对比野生型和Bcl6缺陷型体内IELp细胞中的基因表达谱，以及体外经TCR刺激后胸腺细胞中的转录本，研究人员发现BCL6缺失会导致更多凋亡和P53信号通路的关键基因的富集，使细胞更多的走向凋亡。而通过过表达BCL2来抑制凋亡则可以挽救BCL6缺失所导致的IELp及CD8αα+αβ IEL减少的表型。除此之外，通过进一步比对胸腺DP细胞和IELp细胞的基因转录水平，并结合BCL6的ChIP-seq数据，研究人员还发现BCL6除了促进激动剂选择时期IELp细胞的存活外，也直接参与调控胸腺DP细胞到IELp细胞的分化，包括抑制DP相关基因的转录而促进IELp特征基因的表达，从而推动IELp的发育。

综上所述，该研究发现在胸腺激动剂选择过程中，TCR-ERK信号上调IELp细胞中BCL6的表达，从而抑制激动剂选择期间的细胞凋亡，同时促进IELp细胞的分化成熟，最终发育为肠道CD8αα+αβ IEL细胞，维持肠道稳态。